DisCollection.ru

Авторефераты и темы диссертаций

Поступления 31.07.2012

Материалы

загрузка...

Клиника и функциональное состояние врожденного и адаптивного иммунитета при ветряной оспе у детей

Шарова Анна Алексеевна, 31.07.2012

 

Анализ взаимосвязи численности цитокинсодержащих CD3-лимфоцитов и длительности периода высыпаний выявил, что продолжительное (более 5 дней) подсыпание новых элементов ассоциируется с низкими (менее 0,02х109/л) показателями CD3+/IFN?+-лимфоцитов (?2=7,4; р<0,01).

Таким образом, представляется, что форма тяжести ветряной оспы определяется низкими показателями врожденного и Т-клеточного иммунитета, преимущественно CD3+/IFN?+-лимфоцитов и натуральных киллеров.

Низкие значения натуральных киллеров и CD3-лимфоцитов, содержащих IFN?, обладающий противовирусной активностью, могли способствовать генерализации инфекции, возникновению тяжелой формы болезни и вовлечению ЦНС в патологический процесс при ветряной оспе.

Поражение ЦНС при ветряной оспе было обусловлено генерализацией инфекции и инфицированием нейроцитов вирусом ветряной оспы с последующим иммуноопосредованным разрушением инфицированных клеток нервной системы цитотоксическими лимфоцитами.

Поражение ЦНС при ветряной оспе принято рассматривать как осложнение заболевания (Иванова В. В., 2002). Однако мы считаем вовлечение ЦНС в патологический процесс не осложнением, а проявлением тяжелой формы ветряной оспы. Доказательством этого могут служить ранние сроки развития неврологических проявлений (3–7 день от момента появления сыпи), а также выявленная общая направленность иммунологических сдвигов у детей с ветряной оспой, независимо от формы тяжести болезни и наличия поражения ЦНС.

Значения ЦИК у больных с легкой, среднетяжелой и тяжелой формами ветряной оспы не имели существенных различий и составили 90,84±4,82; 68,85±8,73; 104±15,82 ед. оп. пл., соответственно (р>0,05).

Анализ корреляционных связей иммунологических показателей выявил, что для легкой формы ветряной оспы характерно наличие положительных взаимосвязей врожденного и клеточного иммунитета (r=0,48; p<0,05), гуморального и клеточного (r=0,68; p<0,05), кооперация натуральных киллеров и цитотоксических CD8-лимфоцитов с фагоцитарно-активными моноцитами (r=0,44; p<0,05).

При среднетяжелой форме установлены корреляционные связи между численностью фагоцитарно-активных моноцитов и фагоцитарно-активных нейтрофилов (r=0,80; p<0,05), между численностью CD3+/IFN?+- и цитотоксических CD8-лимфоцитов (r=0,60; p<0,05), CD3- и CD20-лимфоцитами (r=0,65; p<0,05).

Корреляционных связей между врожденным и адаптивным иммунитетом, характерных для легкой и среднетяжелой форм ветряной оспы, при тяжелой форме болезни не выявлено (рисунок 5).

Рисунок 5 – Корреляционные связи иммунологических показателей и форма тяжести ветряной оспы.

При инфицировании ребенка вирусом ветряной оспы происходит взаимодействие иммунокомпетентных клеток. Регуляцию взаимодействия между неспецифическими защитными реакциями и адаптивным иммунитетом осуществляют цитокины. Благодаря содружественной реакции гуморального и клеточного иммунитета, взаимосвязям натуральных киллеров, цитотоксических клеток и фагоцитарно-активных моноцитов уменьшается доза вируса, и возникают легкая и среднетяжелая формы болезни. При тяжелой форме иммуносупрессия клеточного иммунитета и уменьшение численности субпопуляций иммунорегуляторных лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины, способствуют нарушению цитокин-опосредованной клеточной кооперации, дискоординации иммунных реакций и генерализации инфекции, что обусловливает более тяжелую клиническую картину и поражение ЦНС.

На показатели иммунной перестройки мог влиять не только возраст, но и иммунокомпетентность детей на момент заболевания ветряной оспой.

Исходная иммунокомпрометированность детей является фактором риска тяжелых генерализованных форм ветряной оспы с поражением внутренних органов и центральной нервной системы ( HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Wiegering%20V%22%5BAuthor%5D " Wiegering V. et al., 2011). Одной из причин приобретенного иммунодефицита у детей является ВИЧ-инфекция (Рахманова А. Г., 2003).

Среди наблюдаемых нами пациентов ветряная оспа развивалась на фоне ВИЧ-инфекции у 8 детей (7,0%) в возрасте от одного года до четырех лет, инфицированных ВИЧ перинатально. Из них у 1 пациента была диагностирована 3-я стадия ВИЧ-инфекции, 7 детей наблюдались с 4-ей стадией ВИЧ-инфекции и получали высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ).

Сравнительный анализ течения ветряной оспы у детей с ВИЧ-инфекцией и без нее показал, что у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались укорочение продолжительности фебрильной лихорадки и менее выраженные симптомы инфекционного токсикоза по сравнению с заболеванием ветряной оспой ранее здоровых детей (p<0,05).

Были выявлены следующие отличия стартовых иммунологических показателей при ветряной оспе у детей с ВИЧ-инфекцией: снижение численности моноцитов и их фагоцитарной активности (p<0,05); низкий уровень Ig М (p<0,05); более высокие, чем у детей группы сравнения, показатели цитотоксических лимфоцитов (p<0,05). Однако, показатели Т-хелперов, являющихся основными клетками-мишенями вируса иммунодефицита человека, а также CD3+/IFN?+-лимфоцитов и натуральных киллеров в группах детей с ветряной оспой на фоне ВИЧ-инфекции и без нее не имели различий (р>0,05).

ВИЧ-инфекция у детей, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию, не оказывала отягощающего влияния на форму тяжести и течение ветряной оспы. Можно предполагать, что проведение ВААРТ предотвращало развитие иммуносупрессии по клеточному звену, и ВИЧ-инфицированные дети на момент заболевания ветряной оспой были иммунокомпетентны, что и обусловило благоприятное течение ветряной оспы в группе детей с ВИЧ-инфекцией.

Проведенные нами исследования по оценке эффективности препарата ацикловир при легкой и среднетяжелой формах ветряной оспы позволили выявить, что клинический эффект наблюдался при назначении препарата в ранние (первые 48 часов) сроки болезни и заключался в уменьшении продолжительности периода высыпаний и лихорадки (p<0,05) (рисунок 6).

Рисунок 6 – Длительность основных симптомов ветряной оспы (дни) и сроки назначения ацикловира.

Примечание. * – р<0,05 при сопоставлении показателей между группами.

Иммунологический эффект не зависел от сроков назначения препарата и проявлялся более высокими показателями CD3-лимфоцитов, содержащих IFN? (?2=4,08; р=0,04), и секретирующих в ответ на стимуляцию IFN? (?2=5,98; р=0,01), TNF? (?2=5,58; р=0,02), IL2 (?2=4,08; р=0,04), а также увеличением коэффициента стимуляции CD3+/TNF?+-лимфоцитов (9,99±1,45 против 5,07±1,07, р=0,03) в периоде реконвалесценции у детей, пролеченных ацикловиром, по сравнению с пациентами, которым проводилось только симптоматическое лечение.

Стимуляция Th-1 типа клеток обеспечивает формирование полноценного клеточно-опосредованного иммунного ответа на антигенное воздействие и может способствовать сокращению сроков болезни и «гладкому» ее течению.

Инфекционный процесс является взаимодействием возбудителя и макроорганизма. Результат этого взаимодействия, возникновение и течение болезни определяются выраженностью иммунной перестройки, которая зависит как от факторов возбудителя: доза, свойства, рецепторная способность вируса; так и от параметров макроорганизма.

В нашем исследовании установлено, что на интенсивность иммунного ответа и, соответственно, форму тяжести ветряной оспы, влияют такие факторы, как возраст больных, а также назначение противовирусной терапии (ацикловир).

Проведенное нами комплексное клинико-иммунологическое исследование позволило выявить основные механизмы адаптивно-компенсаторных реакций врожденного и адаптивного иммунитета при ветряной оспе у детей.

Инфицирование VZV сопровождалось угнетением Т-клеточного иммунитета, что проявлялось снижением количества Т-хелперов, уменьшением синтеза провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Однако преобладание CD3-лимфоцитов, содержащих IFN?, стимулирующий клональную пролиферацию специфических Т-клеток, способствовало своевременному запуску адаптивного клеточного иммунного ответа и обеспечивало его развитие по Th1-типу, о чем свидетельствуют положительные значения индекса поляризации. Продукция провоспалительных цитокинов Т-хелперами первого порядка сопровождалась активацией моноцитов-макрофагов и цитотоксических клеток. Цитотоксические CD8-лимфоциты, а также натуральные киллеры лизировали инфицированные VZV клетки. Снижение количества циркулирующих в кровеносном русле Т-хелперов могло быть как результатом супрессивного влияния антигенов вируса, так и следствием их разрушения под действием цитотоксических клеток либо перераспределения.

Индукция гуморального звена сопровождалась нормальным уровнем иммуноглобулинов, которые нейтрализовали вирус (непосредственно либо в присутствии комплемента) и медиировали антителозависимый киллинг инфицированных клеток. Образование ЦИК было направлено на уменьшение дозы вируса.

Таким образом, несмотря на супрессию клеточного иммунитета, преобладание иммунорегуляторных CD3-лимфоцитов, содержащих ключевой противовирусный цитокин IFN?, и нормальные значения цитотоксических CD8-лимфоцитов обеспечивали развитие полноценного клеточно-опосредованного иммунного ответа, а сопряженная активность клеточных и гуморальных иммунных реакций способствовала связыванию, утилизации вируса и выздоровлению от острой инфекции.

Итак, в результате проведенного диссертационного исследования цель достигнута, задачи выполнены. На основании результатов научно-исследовательской работы сделаны следующие выводы.

Клиническая картина ветряной оспы сохраняет свои типичные черты. У детей грудного и раннего возраста преобладает легкая форма болезни (60%). Возрастной особенностью клиники ветряной оспы у детей старше трех лет является увеличение доли тяжелой формы болезни (27% по сравнению с 1,5% среди детей первых трех лет жизни, р<0,05) и вовлечение в патологический процесс центральной нервной системы.

Функциональное состояние и характер взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета определяют развитие различных форм тяжести болезни. Содружественная синергическая реакция между фагоцитарно-активными моноцитами, натуральными киллерами и CD8-лимфоцитами благоприятствует развитию легкой формы ветряной оспы; для среднетяжелой формы болезни характерно взаимодействие фагоцитарно-активных моноцитов и нейтрофилов, CD3+/IFN?+-лимфоцитов и цитотоксических лимфоцитов; отсутствие кооперации между различными звеньями иммунной системы приводит к развитию тяжелой формы.

Роль CD3-лимфоцитов, содержащих эндоплазматические цитокины, в патогенезе ветряной оспы заключается в регуляции взаимодействия иммунокомпетентных клеток в развитии врожденного и адаптивного иммунного ответа. Снижение показателей цитокинсодержащих CD3-лимфоцитов прямо пропорционально форме тяжести болезни: среднетяжелая форма характеризуется низкими показателями CD3+/IL2+- и CD3+/TNF?+-лимфоцитов; при тяжелой форме отмечены низкие значения CD3-лимфоцитов, содержащих IFN?, IL2, TNF? и IL4.

ВИЧ-инфекция не оказывает отягощающего влияния на форму тяжести и течение ветряной оспы и не вызывает развитие иммуносупрессии по данным Т-хелперов при условии, что дети, страдающие ВИЧ-инфекцией, получают высокоактивную антиретровирусную терапию.

Применение ацикловира в острый период ветряной оспы ускоряет клиническое выздоровление, приводит к увеличению числа CD3-лимфоцитов, содержащих IFN? и секретирующих IFN?, IL2, TNF? в ответ на стимуляцию, повышению стимуляционного резерва CD3+/TNF?+-лимфоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Раннее (в первые 48 часов болезни) назначение препарата ацикловир рекомендовано при легкой и среднетяжелой формах ветряной оспы для ускорения клинического выздоровления, оптимизации иммунного ответа.

Тяжелая форма ветряной оспы сопровождается иммуносупрессией клеточного звена и снижением субпопуляции CD3+/IFN?+-лимфоцитов, что является показанием для назначения не только противовирусных препаратов, но и иммунокорригирующей терапии препаратами-индукторами интерферона.

Развитие бактериальных осложнений ветряной оспы наиболее вероятно у детей в возрасте 1–3 лет со среднетяжелой формой болезни, что требует настороженности со стороны педиатра.

Дети, перенесшие ветряную оспу, нуждаются в диспансерном наблюдении в течение года после заболевания в связи с возможностью развития у них системных поражений, включая васкулиты, из-за сохраняющегося высокого содержания циркулирующих иммунных комплексов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ