DisCollection.ru

Авторефераты и темы диссертаций

Поступления 27.01.2012

Материалы

загрузка...

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У ЛИЦ С ФАКТОРАМИ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Шаврин Андрей Петрович, 27.01.2012

 

Рисунок SEQ Рисунок \* ARABIC 5 . Толщина КИМ в группах, разделенных по уровню артериального давления

В первых трех группах это увеличение статистически незначимо и находится в пределах от 0,55±0,02 мм в первой группе до 0,66±0,03 мм в третьей группе. У лиц с высоким нормальным АД толщина КИМ значительно увеличивается и в среднем составляет 0,89±0,01 мм (p=0,01). У больных АГ толщина КИМ также была достоверно больше, чем в первых трех группах (p=0,01), и составила примерно такой же уровень, как в четвертой группе, – 0,87±0,02 мм. Взаимосвязь величины КИМ и уровня АД подтверждается также данными корреляционного анализа. Коэффициент корреляции между САД и КИМ в 1-й группе составил r=0,29, во 2-й – r=0,32, в 3-й – r=0,36, в 4-й и 5-й группах корреляция была большей силы r=0,56-0,63 (во всех случаях p=0,04-0,01). Кроме того, имеется корреляционная взаимосвязь между ДАД и КИМ, которая составляет в 1-й группе r=0,36, во 2-й и 3-й – r=0,41 (p=0,04). В 4-й и 5-й группах эта взаимосвязь выражалась r=0,54 и 0,58 соответственно (p=0,02).

По мере повышения уровня АД отмечается увеличение количества CRP. Минимальное количество CRP выявлено в первой группе – 1,32±0,8 мкг/мл. В группах лиц с оптимальным и нормальным АД CRP определено в количестве 2,22±0,7 мкг/мл и 2,7±1,3 мкг/мл соответственно (p>0,05). Наибольшие величины CRP, причем практически одинаковые, выявлены в группе пациентов с высоким нормальным АД (7,2±1,2 мкг/мл) и у лиц с АГ (7,17±1,3 мкг/мл), что достоверно больше, чем в 1-й, 2-й и 3-й группах (p=0,0001). При этом в 4-й и 5-й группах толщина КИМ коррелирует с количеством CRP (r=0,64-0,72; p=0,01).

Для понимания особенностей увеличения толщины КИМ нами были использованы возможности кластерного анализа, который методом К-средних по показателям толщины КИМ и уровня АД разделил объекты наблюдения на 2 кластера (группы). Средний показатель толщины КИМ в первом кластере составил 0,73±0,02 мм, во втором – 1,08±0,03 мм (p=0,0001). Корреляционный анализ между САД и толщиной КИМ в первом кластере выявил прямую взаимосвязь на уровне r=0,72 (р=0,01), во втором – r=0,83 (p=0,01). В первом кластере эти корреляционные взаимоотношения отмечаются во всем диапазоне наблюдаемых величин САД: от 105 мм рт.ст. до 166 мм рт.ст. (рис. 6).

Рисунок SEQ Рисунок \* ARABIC 6 . Регрессионный анализ зависимости КИМ и САД в первом (нижняя линяя тренда и объекты наблюдения, помеченные треугольниками) и втором кластере (верхняя линия тренда с объектами наблюдения, помеченными кружками)

Во втором кластере корреляционные связи захватывали показатели САД, начиная с величины 130 мм рт.ст., то есть сюда вошли лица 4-й и 5-й групп. Такие же закономерности взаимосвязи наблюдаются между толщиной КИМ и ДАД. В первом кластере корреляции составили r=0,70 (р=0,01), и захватывали весь диапазон уровня ДАД от 60 до 110 мм рт.ст. Во втором кластере корреляции составили r=0,73 (р=0,01), они объединили величины ДАД начиная с 85 до 110 мм  рт.ст.

Следует отметить, что во втором кластере инфекционная нагрузка была в два раза выше, чем в первом (табл. 3). Повышение показателя ИИН происходит за счет увеличения инфицированности C. pneumoniae до 50% против 17% в первом кластере (p=0,03), Hp до 86% против 36% (p=0,02), и повышения количества антител JgG к CMV до 102,6±8,5 UE/мл во втором кластере, по сравнению с первым – 40,8±10,1 UE/мл (p=0,02). Наряду с этим у лиц второго кластера более выражен воспалительный процесс, оцениваемый по уровню растворимых факторов сосудистого микровоспаления – CRP, IL-1, IL-8, TNF-? (табл. 3). Значение этих факторов в процессе утолщения КИМ подтверждается корреляционным анализом, который выявил у лиц второго кластера взаимосвязь между КИМ и уровнем CRP (r=0,45; p=0,04), IL-8 (r=0,63; p=0,02), TNF-? (r=0,66; p=0,02).

Таблица SEQ Таблица \* ARABIC 3 . Показатели инфицированности, воспалительного процесса в двух кластерах (M±m)

Показатель Кластер 1 Кластер 2 p

ИИН, усл.ед. 2,0±0,1 3,5±0,2 0,0002

CRP, мкг/мл 0,85±0,2 5,7±0,8 0,001

IL-1, пг/мл 2,7±0,3 18,2±0,4 0,005

IL-8, пг/мл 11,1±1,7 40,4±2,3 0,01

TNF-?, пг/мл 5,8±1,3 39,1±5,1 0,02

Некоторые особенности взаимосвязей изучаемых показателей с КИМ у лиц второго кластера раскрывает иерархическая дендрограмма. На рис. 7 видно, что КИМ тесно взаимосвязан с показателем, отражающим величину инфекционной нагрузки на организм – ИИН. Это объединение образуется на расстоянии d=8,9 усл. ед. и находится в тесной линейной связи с САД и ДАД (d=6,4 усл. ед.). Эти данные подчеркивают, что именно инфекционная нагрузка на организм в сочетании с уровнем артериального давления (САД и ДАД) являются наиболее значимыми факторами изменения толщины КИМ. Показатель воспаления – CRP – завершает эти взаимоотношения на уровне d=11,5 усл. ед.

Рисунок SEQ Рисунок \* ARABIC 7 . Дендрограмма объединения показателей у лиц второго кластера (метод одиночной связи)

Вышесказанное подтверждается и другой математической моделью (рис. 8). Так, при построении логистической модели зависимости трех показателей (толщина КИМ, уровень АД и величина ИНН) в пространстве куба выявляется, что наибольшие величины КИМ регистрируются при наличии в организме трех и более латентных внутриклеточных инфекций и при повышении САД более 130 мм рт.ст. и ДАД более 85 мм рт.ст.

Таким образом, данные этой части исследования показывают, что толщина КИМ стенки сосуда связана с уровнем как систолического, так и диастолического АД. Характер этой связи различен в зависимости от действия дополнительных факторов. В условиях отсутствия признаков сосудистого воспаления и слабой инфицированности организма (ИИН менее 3,0) толщина КИМ увеличивается только пропорционально уровню САД от 105 мм рт.ст. до 166 мм рт.ст. и ДАД от 60 до 110 мм рт.ст. В этом случае увеличение толщины КИМ происходит от 0,5 мм до 0,9 мм.

Если у лиц с САД, превышающим 130 мм рт.ст. и ДАД выше 85 мм рт.ст., толщина КИМ находится в пределах от 0,9 до 1,3 мм, то эти лица характеризуются высокой инфекционной нагрузкой, выраженными признаками внутристеночного воспаления в сосудах. По данным кластерного анализа и логистической модели толщина КИМ отражает совместное воздействие инфекционного фактора и уровня САД и ДАД. Можно предположить, что АД как механический фактор может вызывать утолщение КИМ, но только в пределах ее нормальных значений (до 0,9 мм). Дальнейшее увеличение толщины стенки сосуда происходит при условии развития внутрисосудистого воспаления в ответ на латентные внутриклеточные инфекции, тропные к эндотелию сосудов. Качественные изменения состояния сосудистой стенки и интенсивности воспалительного процесса отмечаются уже у лиц с высоким нормальным уровнем АД (130/85-139/89 мм рт.ст.), эти изменения практически идентичны тем, что происходят у лиц с АГ.

Особенности влияний изучаемых показателей на стенку сосуда у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда

Представляется важным изучить особенности взаимосвязей изучаемых показателей со стенкой сосуда у лиц с атеросклеротическим процессом, проявившим себя клинически. Такой моделью могут служить пациенты, перенесшие инфаркт миокарда. У больных ИБС толщина КИМ общей сонной артерии в среднем составила 1,2±0,04 мм (колебания 1,1-1,3 мм), что больше, чем в третьей группе (p=0,03). У всех лиц этой группы при дуплексном сканировании брахеоцефальных артерий выявлялись атеросклеротические бляшки, вызывавшие стеноз сосуда от 36% до 68%, в среднем 47,4±3,4%. По индексу резистентности сосудов (IR) и пульсовому индексу отличий от 3-й группы не было (p=0,52-0,92).

У всех больных ИБС выявлялось сочетание трех и более факторов риска ССЗ: избыточной массы тела (88,9%), абдоминального типа ожирения (83,3%), артериальной гипертензии (77,8%), повышенного уровня ОХС (77,8%), ТГ (44,4%), ХС ЛПНП (61,1%), сниженного уровня ХС ЛПВП (72,2%) и отягощенной наследственности по ССЗ (66,7%). Больные ИБС имели более высокий уровень ПЭН, который в среднем составил 4,5±0,2 балла (p=0,03). Симптомы тревоги отмечались у 94,4%, депрессии у 77,8% и астении у 88,9% человек (p=0,02-0,0001).

Лица этой группы были инфицированы HSV-1 и CMV в 100%. По количеству антител JgG к CMV (156,4±8,1 EU/мл), наличию С. рneumoniae (44,4%) четвертая группа не отличалась от третьей. В этой группе выявлены самые высокие показатели CRP – 22,5±2,03 мкг/мл (p=0,01) и повышенный уровень провоспалительных цитокинов (p=0,02-0,001). При этом здесь выявлены самые низкие показатели приобретенного иммунитета – общего количества лимфоцитов (1,71±0,01) и Т-лимфоцитов (1,04±0,01) по сравнению со всеми сравниваемыми группами (p=0,04-0,01).

В этой группе, как и в третьей, выявляемый иммунодефицит тесно связан с ПЭН. Так, отрицательная взаимосвязь между наличием депрессии и количеством лимфоцитов составляет r=–0,82 (p<0,05), уровнем тревоги и количеством Т-лимфоцитов – r=–0,78 (p<0,05) и Т-лимфоцитов хелперов r=–0,84 (p<0,05).

Важной особенностью пациентов этой группы является увеличение количества IgG к CMV при снижении количества лейкоцитов крови до 3,7±0,02*109/л (p=0,02), Т-лимфоцитов – до 0,87±0,03*109/л, (p=0,02) и иммунорегуляторного индекса (Тх/Тц) – до 1,1±0,9 усл. ед. (p=0,04). Таким образом, увеличение CMV-нагрузки наблюдается в условиях выраженного иммунодефицита. В этой группе, как и в третьей, отмечается активация фагоцитоза, что указывает на усиление воспалительного процесса с участием фагоцитов [Маянский Д. Н., 1985, 1999]. ФЧ составило 1,15±0,1 усл. ед., а ИАФ 1,65±0,06 усл. ед. (p=0,03-0,01).

Так же как и в третьей группе, выявляется высокая степень корреляции между CRP и антителами IgG к CMV (r=0,76; p<0,05), C. pneumoniae (r=0,72; p<0,05). Поскольку данные инфекции являются тропными к эндотелию сосудов, то можно считать, что воспаление течет в стенке сосуда и инициировано инфекционными факторами. Это подтверждается наличием прямых корреляций между толщиной КИМ и CRP (r=0,31; p<0,05), IL-1 (r=0,49; p<0,05), TNF-? (r=0,45; p<0,05).

Показатели липидного обмена в четвертой группе практически не отличались от показателей третьей группы – ОХС 5,4±0,3 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,8±0,5 ммоль/л, ТГ 2,03±0,1 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,2±0,1 ммоль/л (p>0,05). При этом с толщиной КИМ имеет прямую корреляционную связь ХС ЛПНП (r=0,34; p<0,05). И сохраняется, как и в других группах, отрицательная взаимосвязь с ХС ЛПВП (r=–0,56; p<0,05).

По данным кластерного анализа установлено, что в этой группе в дендрограмму тесно связанных с толщиной КИМ признаков вошли все встречающиеся в других группах показатели и дополнительно к ним – стаж курения, уровень глюкозы крови и CRP. Последовательность объединения показателей осталась такой же, как и в третьей группе, корреляционные взаимосвязи сохранились (r=0,36-0,82). Регрессионный анализ позволил построить регрессионную модель, в которую вошли следующие исследуемые показатели: КИМ = (–0,079) * CRP + (–0,24) * IgG к ЦМВ + (–0,064) * IgG к C. Pneumoniae + (0,207) * Т-лимфоциты + (–0,102) * ОТ + 1,50. Коэффициент множественной регрессии (r)=0,98. Уравнение объясняет 96,3% (r2=0,963) вариаций зависимой переменной. Все коэффициенты уравнения значимы на уровне p=0,023. Ограничение модели: КИМ от 0,9 до 1,4 мм. Данная математическая модель позволяет говорить, что у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда увеличение КИМ в 96,3% случаев соотносится с выраженностью воспаления и степенью инфицированности, нарушением иммунной системы и состоянием жирового обмена.

Факторный анализ выделил два значимых фактора у лиц этой группы. Первый главный фактор (F1) объединяет толщину КИМ с IgG к CMV, с ХС ЛПВП и показателем активности фагоцитоза (ИАФ), факторные нагрузки составили 0,61-0,89. Обращает на себя внимание отрицательное значение внутригрупповой взаимосвязи ХС ЛПВП с толщиной КИМ, такой тип связи прослеживается и по данным корреляционного анализа (r=-0,56; p=0,03). Второй объединяющий фактор (F2) включил в себя показатели, которые имеют внутреннюю связь с величиной атеросклеротической бляшки. Это инфекционные факторы (C. pneumoniae), иммунные показатели, указывающие на иммунодефицит (лимфоциты, Т- и В-лимфоциты, Т-хелперы и Тх/Тц) и показатели латентного воспаления (CRP, IL-1, TNF-?); величина факторных нагрузок этих показателей составила от 0,76 до 0,95. Кроме вышеназванных показателей с сосудистой атеромой имеют внутреннюю связь длительность курения сигарет, а также уровень ДАД и абдоминальное ожирение, величина ХС ЛПНП и глюкозы сыворотки (факторные нагрузки составили 0,74-0,89). Уровень ПЭН тоже вошел в эту латентную переменную с высоким уровнем факторной нагрузки (0,92).

Результаты применения искусственной нейронной сети

Для уточнения взаимоотношений состояния сосудистой стенки с исследуемыми показателями были использованы возможности «искусственных» нейронных сетей – математических моделей, построенных по принципу организации и функционирования биологических нейронных сетей [Хливненко Л. А. и соавт., 2010, Cooney M. T., Dudina A., 2010]. В результате тестирования вводимых параметров производятся выходные сигналы, которые формируют ответ сети. Полученные нами результаты имеют чувствительность 89%, специфичность 91%, точность классифицирования 79%. В результате обработки данных определены наиболее важные показатели для предсказания состояния сосудистой стенки у практически здоровых лиц (табл. 4).

Таблица SEQ Таблица \* ARABIC 4 . Ранжирование показателей для предсказания состояния сосудистой стенки

Название входного параметра Значимость признака, %

Фагоцитарное число 17.524198

ИИН 16.455488

ДАД 15.567735

ЦИК 10.064616

T-лимфоциты 6.523648

ИАФстанд. 5.852418

B-лимфоциты 4.059646