DisCollection.ru

Авторефераты и темы диссертаций

Поступления 22.08.2011

Материалы

загрузка...

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ, ПАТОМОРФОЗ, ЛЕЧЕНИЕ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ И НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ

Смелая Тамара Валерьевна, 22.08.2011

 

* р< 0,01 – внутригрупповое сравнение (при сравнении IIA и IIB)

Еще более значителен этот эффект у носителей комбинации генотипов:

GSTM1 D/D – CYP1A1 606G/G (р< 0,01);

GSTM1 D/D – CYP1A1 606T/G (р< 0,01);

GSTM1 D/D – CYP1A1 606G/G - CYP1A1 606T/G (р<0,001).

Протективный эффект по локусам CYP1A1 G600T и GSTM1 Ins/Del наиболее убедителен в группе «отрицательного» контроля по отношению к возникновению НП (табл.6). В группе IIB были пострадавшие с тяжелыми сочетанными травмами, ранениями, а также больные с различными воспалительными заболеваниями, которые при поступлении имели интрапульмональные осложнения (гидроторакс, травматический пневмо- и/или гемоторакс, травматический пульмонит, различные стадии ОРДС), но в дальнейшем, нозокомиальная пневмония у них не развилась. Носителей протективных генотипов в этой группе было 65,17%, в том числе сочетаний - 30,34%.

Роль аллелей генов детоксикации ксенобиотиков в различной эффективности антибактериальной терапии при лечении больных внебольничной пневмонией.

Одна из основных тенденций современной фармакотерапии — выработка индивидуального подхода к назначению лекарственных препаратов, направленная на повышение эффективности лечения. На основании данных ранее проведенных исследований установлено, что при воспалении и инфекции происходит изменение уровня активности цитохромов Р450, авторы предполагают задействование системы метаболизма в защите организма от последствий развертывания воспалительных реакций при заболевании [Сибиряк С.В., 2003; Бикмаева А.Р. и соавт., 2004; Prandota J, 2002]. Знания об участии ферментов системы метаболизма в биотрансформации лекарственных препаратов, позволяют найти и избежать причины, определяющие нежелательные проявления терапевтического действия лекарств [Dickinson D.S. et al., 1981; Roy B. et al., 2001; Huang Y. S. et al., 2002, 2003].

Основным органом, участвующим в метаболизме лекарств, является печень, где обозначены самые высокие концентрации ферментов метаболизма по сравнению с другими органами и наибольшее разнообразие экспрессируемых форм [Райс, Гуляева, 2000]. Полиморфизм генов метаболизма ксенобиотиков в настоящее время активно изучается в отношении индивидуальной чувствительности к лекарственной терапии и, особенно в проявлении многообразных побочных реакций, связанных с лечением.

Межиндивидуальная изменчивость до 104 раз характеризует эффективность и безопасность применения большинства лекарственных препаратов [Guengerich F.P. 2003]. Одна из причин, определяющих такую вариабельность - генетически детерминированные различия в активности ферментов детоксикации ксенобиотиков, метаболизирующих лекарственные вещества. Система детоксикации ксенобиотиков состоит из двух стадий. На 1-ой стадии происходит активация соединений посредством цитохромов P-450 и ряда других ферментов, на 2-ой фазе – собственно детоксикация реактивных гидрофильных метаболитов с участием глутатион-S трансфераз и других белков. Кроме детоксикации токсичных экзо- и эндогенных соединений ферментами 1 и 2 стадий, осуществляется также активный выброс этих веществ и их реактивных метаболитов из клеток против градиента концентрации посредством работы белков – транспортеров [ HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Cole%20SP%22%5BAuthor%5D" Cole SP , HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Deeley%20RG%22%5BAuthor%5D" Deeley RG ., 2006]. У ферментов детоксикации ксенобиотиков чрезвычайно широкий спектр субстратов, индукторов и ингибиторов [ HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Schilling%20C%22%5BAuthor%5D " Schilling C , et al., 2007]. При ряде заболеваний вариабельность индивидуального ответа сопряжена с аллелями генов 2-ой стадии детоксикации ксенобиотиков GSTM1, GSTT1, GSTP1 и гена транспортера ABCB1 (ген P-гликопротеина, другое название – ген полилекарственной резистентности MDR-1) [ HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Zheng%20H%22%5BAuthor%5D" Zheng H ., et al., 2002; Asano T, et al., 2003; HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kishi%20S%22%5BAuthor%5D" Kishi S ., et al., 2007; HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Maggini%20V%22%5BAuthor%5D" Maggini V , et al., 2008].

В проведенном исследовании по оценке роли фармакогенетического статуса организма были изучены гены II-й фазы детоксикации ксенобиотиков - GSTM1 I/D, GSTP1 A313G и ген ABCB1 T3435C, участвующие в регуляции метаболизма различных лекарственных препаратов и процессах утилизации метаболитов (ксенобиотиков и эндогенных субстратов).

Сопоставление генетических данных с параметрами эффективности антибиотикотерапии позволило выявить сопряженность полиморфизма гена GSTP1 A313G с результатами лечения больных внебольничной пневмонией. Статистически значимыми оказались различия в частотах генотипов гена GSTP1 в группах с альтернативными вариантами терапевтического ответа, а по локусу ABCB1 T3435C – ассоциации получены на уровне тенденции.

Как и в основной группе больных в качестве этиологического фактора в группе К-ВП превалировали пневмококки, составив 48,4%. Среди других возбудителей были выделены:

Haemophilus influenza – 22,6%, Staphylococcus aureus – 16,1%, Neisseria perflora – 6,5%, Streptococcus ?-haemolyticus и Morganella morganii – по 3,2%.

Причем, в 33,3% в посевах БАЛЖ были выявлены грибы Candida tropicalis, в 13,3% - Klebsiella pneumoniae, по 6,6% - Pseudomonas spp. и Moraxella catarrhalis, что было расценено как контаминация материала микрофлорой ротовой полости.

Оценка результатов лечения больных с ВП показала, что применение амоксициллина/клавуланата (аугментин) наиболее эффективно у носителей гомозиготного варианта GSTP1 A/A (по точному критерию Фишера р=0,000[3,7Е-4]; OR=2,13; аддитивно р=0,00014).

В ходе исследования выявлено, что обладатели данного аллельного варианта (А/А) хуже переносят лечение цефалоспоринами (р=0,003; OR=2,42 по точному критерию Фишера) (рис.3). Достоверно хороший эффект получен при лечении осложненных форм пневмонии левофлоксацином (таваник) в случаях наличия генотипа А/А гена GSTP1 (р=0,003; OR=1,73, зафиксирован аддитивный эффект на уровне тенденции, р=0,06). У больных с минорным аллелем G в гомо- либо гетерозиготном состоянии отмечался положительный эффект применения цефалоспоринов (р=0,00010 по критерию Фишера; OR=2,08) (рис.4).

Рис.3. Встречаемость различных генотипов по локусу GSTP1 A313G среди больных группы ВП (277) в зависимости от эффекта применения амоксициллина/клавуланата (аугментин).

Рис.4. Встречаемость различных генотипов по локусу GSTP1 A313G среди больных группы ВП (277) в зависимости от эффекта применения цефалоспоринов.

Относительно роли аллелей гена ABCB1 T3435C получены следующие результаты. Эффективность лечения амоксициллином/клавуланатом лучше у обладателей гомозиготного варианта гена (Т/Т), а в случаях гетерозиготного носительства (T/С) достоверно лучше эффективность при назначении цефалоспоринов (цефтриаксон, цефепим) (p=0,043; OR=0,97 по Фишеру; аддитивный эффект р=0,08 по трендовому тесту Армитаж).

При гетерозиготном носительстве также лучше эффективность при лечении карбопенемами/имипенемами (тиенам, меронем), но достоверность результатов не представлена из-за небольшого числа случаев применения препаратов у больных внебольничной пневмонией.

Выявив сопряженность генотипа с эффективностью применения лекарственными препаратами, лечение больных, позднее заболевших из контрольной выборки, осуществляли в зависимости от выявленного генотипа.

Результаты лечения группы К-ВП подтвердили ранее полученные результаты:

достоверно лучше эффект применения амоксициллина/клавуланата у носителей мажорного варианта гена GSTP1 (генотип А/А) (p=0,000 [7,1E-7] по точному критерию Фишера; OR=2,58) (рис.5);

лучше эффективность применения цефалоспоринов III-IV поколения по доминантной модели минорного аллеля гена GSTP1 (генотип G/G) (p=0,000 [3,5E-5] по точному критерию Фишера; OR=2,37) (рис.6);

недостоверно лучше эффект применения таваника у носителей А-аллеля в гомо- или гетерозиготном варианте (малое число наблюдений) (рис.7).

Рис.5. Встречаемость различных генотипов по локусу GSTP1 A313G среди больных группы К-ВП в зависимости от эффекта применения амоксициллина/клавуланата (аугментин). Рис.6. Встречаемость различных генотипов по локусу GSTP1 A313G среди больных группы К-ВП в зависимости от эффекта применения цефалоспоринов. Рис.7. Встречаемость различных генотипов по локусу GSTP1 A313G среди больных группы К-ВП в зависимости от эффекта применения левофлоксацина (таваник).

Значение полиморфизма генов TNF-?, IL-6 у больных исследованных групп

Результаты анализа вклада генотипической изменчивости по генам цитокинов (TNF-? G308A, IL-6 G174C) в фенотипическое варьирование количественных, патогенетически значимых для пневмонии признаков (распространенность инфильтрации легких, степень дыхательной недостаточности, выраженность воспалительной реакции по клинико-лабораторным показателям) не выявили достоверных различий в частоте встречаемости аллельных вариантов данных генов среди больных пневмонией в зависимости от ее генеза или особенностей течения основного заболевания

Однако, среди больных обеих групп летальный исход чаще регистрировали у носителей генотипа G/G по локусу TNF-? (р=0,143), но эти данные статистически не достоверны (табл.7). Различий в частоте встречаемости аллелей гена IL-6 в группах с различным течением или исходом основного заболевания выявлено не было.

Таблица 7

Частота встречаемости генотипов генов TNF-a и IL-6 в I и II группах в зависимости от исхода основного заболевания

Показатели Значение показателей

Локус Генотип, [абс.зн/%] Больные исследованных групп, n=524

выжившие, n=445 умершие, n=79

TNF-a G308A G/G 337 (76,07) 65 (82,28)

G/A 106 (23,92) 14 (17,72)

A/A 0 (0,0) 0 (0,0)

IL-6 G174C G/G 122 (27,54) 30 (39,47)

G/C 201 (45,37) 30 (39,47)