DisCollection.ru

Авторефераты и темы диссертаций

Поступления 21.09.2012

Материалы

загрузка...

РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИИ ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО И СУДЕБНО-ХИМИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ НЕЙРОЛЕПТИКОВ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗАМИДА

КАЛЁКИН РОМАН АНАТОЛЬЕВИЧ, 21.09.2012

 

КАЛЁКИН РОМАН АНАТОЛЬЕВИЧ

РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИИ

ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО И

СУДЕБНО-ХИМИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ НЕЙРОЛЕПТИКОВ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗАМИДА

14.04.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора фармацевтических наук

Москва-2012

Работа выполнена в ФГБУ «Российский центр судебно-медицинской экспертизы» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

доктор фармацевтических наук, профессор, главный научный сотрудник ФГБУ «Российский центр судебно-медицинской экспертизы» Минздрава России - Саломатин Евгений Михайлович

Официальные оппоненты:

Раменская Галина Владиславовна - доктор фармацевтических наук, профессор, заведующая кафедрой фармацевтической и

токсикологической химии ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России

Шорманов Владимир Камбулатович - доктор фармацевтических наук, профессор, руководитель курса по токсикологической химии ГБОУ ВПО Курский Государственный Медицинский Университет Минздрава России

Берлянд Александр Семёнович - доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий кафедрой общей и биоорганической химии ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздрава России

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия»

Защита состоится «___» ___________ 2012 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.09 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ (119019, г. Москва, Никитский бульвар, д. 13)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан «___» __________ 2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор фармацевтических наук, профессор Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В связи со значительным ростом числа психических заболеваний в медицинской практике растет и потребность в психотропных препаратах, в том числе в нейролептиках. Вместе с тем нейролептики при передозировке, взаимодействии с другими лекарственными средствами, злоупотреблении ими, повышенной чувствительности организма, могут привести к отравлениям.

Отравления нейролептиками, в том числе производными бензамида, антипсихотического действия прочно занимают 3-4 место среди отравлений лекарственными препаратами. В медицинской практике отравления лекарственными препаратами этой группы занимают 10-15%. Отравления у детей младшего возраста являются случайными, подростки часто применяют антипсихотические нейролептики в смесях с целью получения наркотического эффекта, так как они потенцируют действие наркотических анальгетиков, снотворных и других седативных средств.

К нейролептикам также относится группа производных бензамида. К этой группе относятся такие лекарственные препараты – амисульприд, сульпирид и тиаприд. Структура производных бензамида представлена на рисунке 1.

Рисунок 1 – Структура молекул замещенных бензамида (амисульприд R1 - C4H7N-CH3, R2 – CH2-CH3, R3 – NH2; сульпирид R1 - C4H7N-C2H5, R2 – NH2, R3 – отсутствует; тиаприд R1 – CH2-N-C4H10, R2 – CH3, R3 – отсутствует)

В настоящее время группа производных бензамида является перспективным направлением для разработки новых лекарственных средств для целей и задач современной медицины и производится их синтез уже нескольких десятков соединений. Группы новых синтезируемых производных лежат в сфере ангиотензивного направления. Ангиотензивные лекарственные средства обладают различными побочными эффектами иногда приводящими к летальному исходу. Таким образом, группа лекарственных средств производных бензамида постоянно расширяется. На основании структурных модификаций молекулы бензамида в Башкирском государственном медицинском университете предложены 36 производных бензамида, которые в будущем будут промышленно синтезироваться и применяться в медицине.

Бесконтрольное и длительное применение производных бензамида сопровождается развитием побочных явлений. При употреблении лекарственных препаратов этой группы в больших дозах (передозировка) наблюдаются: выраженный седативный эффект; нарушение сознания (вплоть до комы); экстрапирамидальные расстройства, остановка сердца, приводящая к так называемому синдрому «внезапной смерти». В связи, с этим сульпирид и тиаприд включены в «Перечень наименований токсичных веществ, наиболее часто встречающихся при острых отравлениях» - приказ МЗ РФ №460 от 29 декабря 2000 г. «Об утверждении учетной документации токсикологического мониторинга».

Анализ отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о том, что не были произведены систематические исследования по разработке методик изолирования, идентификации и количественного определения производных бензамида в биологических объектах. Имеются разрозненные работы по исследованию производных бензамида в области судебно-химического или химико-токсикологического анализа. В работе Е.Н. Степановой и В.В. Бажанова изложены данные по идентификации эглонила (сульпирид), содержащегося в извлечении из трупного материала, по сопоставлению его ИК-спектров поглощения с образцом сравнения. Опубликованы тезисы (Скрипниковой Н.В. с соавторами), в которых приведены подходы по судебно-химическому анализу тиаприда в трупном материале хроматографическими и спектральными методами, с установлением факта летального исхода специалистами Бюро судебно-медицинской экспертизы Московской области исследуемым лекарственным средством. В работе Ю.П. Калинина, Р.Г. Мансуровой и С.Л. Шашина описан способ идентификации хромато-масс-спектрометрическим методом большой группы наркотических и психотропных веществ, в том числе и производных бензамида. Также данная проблема не осталось без внимания зарубежных коллег - судебных токсикологов. Французскими экспертами научной лаборатории полиции Марселя Pok P. Rop, Marie H. Sournac, Isabelle Elie, Joelle Burle и Monique Fornaris приведен случай летального исхода сульпиридом при исследовании трупной крови методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии. Также полицией Европы (Франции и Великобритании) установлен факт употребления тиаприда Анри Полем водителем принцессы Дианы и который является одной из официальных версий в причине автоаварии машин Дианы «Мерседес» и «Фиат Уно» папарацци Джеймса Андансона, в которой погибли принцесса и Доди Аль-Файед.

Отсутствуют данные о систематическом подходе к исследованию группы нейролептиков производных бензамида и их дифференциация между собой в условиях проведения судебно-химического и химико-токсикологического исследования.

Судебно-химическое и судебно-медицинское исследование нейролептиков производных бензамида позволит точно установить факт интоксикации и смертельного отравления вышеуказанными лекарственными средствами, а химико-токсикологический анализ, в том числе в области аналитической токсикологии, таких средств позволяет своевременно диагностировать отравления (острое, хроническое) и является одним из способов борьбы с наркоманией, токсикоманией, так как клиническая картина течения отравлений, результаты патологоанатомических, гистологических и других исследований не позволяют установить и дифференцировать отравления соединениями относящиеся к психотропным лекарственным средствам производным бензамида. Для этого необходима разработка и проведение судебно-химических и химико-токсикологических исследований биологического и трупного на наличие этих соединений для целей и задач судебно-химической практики.

Цель работы. По итогам настоящего комплексного исследования разработать методологический подход в плане систематического анализа к изолированию, обнаружению и количественному определению амисульприда, сульпирида и тиаприда для проведения анализа с использованием современных физико-химических методов.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

установить на основании социологических и медицинских исследований частоту использования в медицинской практике нейролептиков производных бензамида, частоту злоупотреблений пациентами, как часто и какие побочные эффекты встречаются и с какими препаратами других групп они совместно применяются;

предложить на основе практических результатов и теоретического обоснования рекомендации к выбору биологических объектов исследования;

разработать методологический подход к стадии пробоподготовки и изолированию производных бензамида, основываясь на результатах практических исследований и теоретических обоснований;

разработать методологический подход к систематическому анализу амисульприда, сульпирида и тиаприда на стадии качественного определения в извлечениях из биологических жидкостей и тканей трупов;