DisCollection.ru

Авторефераты и темы диссертаций

Поступления 18.09.2008

Материалы

загрузка...

Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств у детей

Гамирова Римма Габдульбаровна, 18.09.2008

 

Всего исследований 2679

На каждый анализируемый случай заполняли индивидуальную регистрационную  карту с включением анамнеза, результатов неврологического и психического статуса, спектра всех проведенных обследований с их результ а-тами. В регистрационной карте также отмечали назначенные противоэпилеп -тические средства (ПЭС) с указанием формы лекарственного средства, режима их применения (доза, кратность приема, путь введения, длительность лечен ия, наличие титрования дозы достижение ремиссии, наличие побочных эффектов.

Учитывая, что масса тела и расчет лекарственных средств (ЛС) у подростков приближаются к взрослому, дозирование антиконвульсантов у под -ростков анализировали с использованием установленных суточных доз (De-fined Daily Doses, DDD-УСД) [Guidelines for ATC Classification and Assignment, 2003], определенных АТХ классификацией (Anatomical Therapeu- tic Chemical Classification, АТС), специально разработанной для проведения исследований в мировой фармакоэпидемиологической практике. По определению ВОЗ, DDD является «расчетной средней поддерживающей суточной дозой ЛС, применяемого по основному показанию» и используется в качестве инструмента для измерения использования лекарств.

Оценку эффективности и безопасности противоэпилептических средств на амбулаторном этапе проводили согласно методологии, принятой в клинической эпидемиологии и основанной на оценке клинических исходов с использованием таблицы сопряженности [Saccett D.L.,Richardson W.S. et al., 1997; Флетчер Р. и др., 1998]. В качестве клинических исходов использовали: для показателей эффективности – ремиссия, длящаяся более 1 года и более 3 лет; безопасности – частоту нежелательных лекарственных реакций. Рассчитывали показатели относительного риска (ОР) и их 95% доверительные интервалы (ДИ) с использованием программы Revman 4.2.9.

С целью изучения связи концентрации противоэпилептического средства в сы воротке крови больного и его эффективности, а также потенциально-го влия ния других факторов, проанализировали показатели фармакокинетиче-ского м ониторинга у 45 детей и подростков, получавших ПЭС и состоявших на учете у городского эпилептолога в 2008 году. Количественное содержание в сыворотке крови карбамазепина и вальпроатов оценивали в венозной крови взятой перед очередным (утренним) приемом препарата. Исследования про-во дили с использованием диагностического комплекта для определения концентрации ПЭС методом иммунофлуоресцентной поляризации, на лабораторном анализаторе AxSYM system фирмы Abbott (США).

Фармакоэкономический анализ «стоимость-эффективность» включал учет только прямых медицинских затрат (стоимость ПЭС). В качестве критериев эффективности использовали показатели “ремиссия более года” и “ремиссия более трех лет”. Использовали цены, полученные из Интернета на фиксированный день с сайта: HYPERLINK "http://www.pharmindex.ru/" http://www.pharmindex.ru/ . Рассчитали стоимость 1 месяца и стоимость одного года ремиссии при монотерапии различными ПЭС.

Статистическая обработка результатов включала  расчет  средних ариф-метических величин, стандартного  отклонения,  ошибок  средних величин, оценка достоверности различий средних величин по t-критерию  Стьюдента. Сравнение выборок с нормальным распределением проведено  с помощью те-стов Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилки. Эти  статистические функции реализованы  при  помощи пакета  статистических  программ  SPSS 12.0 for Windows и статистического модуля программы Excel пакета MS Office XP. Для оценки степени достоверности разности относительных показателей был определен уровень статистической значимости – р путем вычисления стандартных ошибок относительных величин, аналога коэффициента Стьюдента для сравнения долей [Cергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2001]. Проверка статистических гипотез проводилась при уровне значимости 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств в лечении различных  форм эпилепсии у детей и подростков в неврологическом и психиатрическом стационарах в хронологическом аспекте

В 1995 и в 2003 гг. в лечении эпилепсии у детей и подростков преимущественно (в 92,35% и 89,14% случаев в соответствующие годы) врачи неврологического стационара применяли монотерапию, в отличие от психиатрической клиники, где предпочтение в 1996 году отдавалось политерапии, в 2003-04 г.г. в психиатрическом стационаре также чаще использовали монотерапию (65,22%). Наиболее часто при монотерапии эпилепсии в неврологическом стационаре в 1995 году использовали барбитураты, в частности фенобарбитал (в 90,4% случаев), Рис.1. Фенобарбитал был препаратом выбора при любой форме эпилепсии и в любом возрасте. При фокальных формах, особенно при височной эпилепсии врачи назначали карбамазепин (5,1%).

Рис. 1. Доля использования противоэпилептических средств различных групп в монотерапии при лечении эпилепсии детей и подростков в неврологическом и психиатрическом стационарах в хронологическом аспекте, %.

- р<0,05 фенобарбитал по сравнению с 2003 годом в неврологическом стационаре

- р<0,05 фенобарбитал по сравнению с 2003-2004 гг. в психиатрическом стационаре

При необходимости комбинированной терапии преимущественно использовали сочетание двух противоэпилептических средств, в котором фенобарбитал играл роль базового препарата. В подавляющем большинстве случаев в 2003 году врачи неврологического стационара при монотерапии использовали вальпроаты (68,69%). Вторым по частоте назначений при всех формах эпилепсии оставался карбамазепин. Очевидно, что установленное сокращение использования фенобарбитала врачами в 2003 году связано с рекомендациями Противоэпилептической Лиги ограничить использование фенобарбитал у детей в связи с негативным влиянием барбитуратов на когнитивные функции. Вместе с тем, ведущие  эпилептологи мира  [Brodie M.J.,  2004;  Perucca E., 2004; Reynolds E.H., 2005] подчеркивают, что фенобарбитал, возможно, незаслуженно «отодвинут в тень». Выраженное негативное влияние фенобарбитала на когнитивные функции детей, в том числе, по сравнению с другими ПЭС недостаточно подтверждено в широкомасштабных методически правильно выполненных исследованиях. В то же время, исследования, проводимые в развивающихся странах, где фенобарбитал остается противоэпилептическим средством первой линии, демонстрируют его высокую эффективность и хорошую переносимость [Mani K.S. et al., 2001; Pal D.K. et al., 1998].

Vнем уровне осталось использование карбамазепина, фено-барбитал оставалс я препаратом выбора в 33,34% случаев. Базовым препара-том при комбиниров анной терапии врачи выбирали фенобарбитал в 84,37% случаев.

2. Фармакоэпидемиология противоэпилептических средств в лечении различных форм эпилепсии у детей и подростков в амбулаторной практике в 2005 и 2007 г.г.

В 2005 году при лечении эпилепсии у детей и подростков  преимущественно применяли монотерапию. В 2007 году сохранялась  аналогичная ситуа-ция: доля монотерапии в лечении составляла 81,62 % случаев. При лечении эпилепсии в 2005-07 гг. врачи использовали ПЭС «новой генерации» (ламотриджин, топирамат, леветирацетам, окскарбазепин) , Рис.2.  Ведущими ЛС при лечении всех форм эпилепсии оставались вальпроаты и карбамазепин.

Рис.2. Доля использования противоэпилептических средств различных групп при монотерапии эпилепсии у детей и подростков, состоявших на учете у городского эпилептолога в 2005 и 2007 гг., %

Примечание: ВК – вальпроевая кислота, КБЗ – карбамазепин, ФБ- фенобарбитал, ОКБЗ – окскарбазепин, ЭСД – этосуксимид, ЛВЦ- леветирацетам, ТПМ – топирамат, БЗД – бензодиазепины, ФНТ – фенитоин, ЛМЖ – ламотриджин.

При сравнении лечения эпилепсии в 1995-1996 гг. (по результатам анализа лечения эпилепсии в стационарных условиях) в 2005-2007 гг. практически перестали использовать фенобарбитал.

Побочные эффекты при моно- и политерапии эпилепсии в стационарных условиях и амбулаторной практике

Побочные эффекты (ПЭ) при лечении эпилепсии у детей и подростков в 1995 году возникали достаточно часто как при монотерапии (36,31%), так и при политерапии (30,77%). Фармакоэпидемиологический анализ переносимости  ПЭС в 2003 г. в неврологическом, в 1996 и 2003-04 гг. в психиатрическом стационаре, а также в 2005 и 2007 гг. в амбулаторной практике показал, что ПЭ развивались в 2 раза реже при монотерапии, чем при политерапии,

Анализ дозирования антиконвульсантов с помощью единиц DDD

Установлено, что средние значения назначенных суточных доз фе-нобарбитал а, выраженных в единицах DDD, при монотерапии эпилепсии в неврологической и психиатрической клиниках во все анализируемые годы превышали единицу, а в 1995-1996 гг. и в 2003 г. даже две единицы DDD. Н а-значенные суточные дозы при монотерапии вальпроатами и карбамазепином были не выше 1 единицы, причем более низкое дозирование карбамазепина и вальпроатов отмечалось в психиатрическом стационаре в 2003-2004гг, по сравнению с неврологическим стационаром в 2003 г., р<0,05 (Рис.3).

Рис. 3.Средние значения назначенных суточных доз у подростков при монотерапии эпилепсии в неврологическом и психиатрическом стационарах в хронологическом аспекте в единицах DDD.

*- р<0,05 - неврологический стационар в сравнении с психиатрическим стационаром.

Более высокая лекарственная нагрузка в единицах DDD отмечалась при политерапии, по сравнению со средним значением назначенных суточных доз при монотерапии как в неврологическом и психиатрическом стационарах, так и в амбулаторной практике в 1996 году, в 2003-04, 2005-07гг., р<0,05.

3.Фармакоэпидемиологический анализ эффективности и безопасности противоэпилептических средств

3.1. Анализ эффективности противоэпилептических средств

Учитывая, что эффективность вновь появляющихся  на  фармацевтичес-ком рынке ПЭС преимущественно оценивается в сравнении его  с плацебо  и  по критерию не только полного купирования приступов, но и урежения при- ступов на 75%, 50% в среднем за 6 мес наблюдения,  мы провели сравнитель-ный анализ эффективности ПЭС, используя в качестве  критериев эффектив-

Таблица 2.

Сравнительная эффективность ПЭС различных групп при лечении эпилепсии у детей и подростков в 2005 и 2007 гг. Благоприятный исход: ремиссия более 1 года и ремиссия более 3 лет.

Сравниваемые группы ПЭС n/N Ремиссия более 1 года, 2005 г.,

ОР n/N Ремиссия болеее 3 лет, 2005 г.,

ОР n/N Ремиссия более 1 года, 2007 г.,

ОР n/N Ремиссия более 3 лет, 2007г.,ОР

вальпроаты 139/280 0.93

р = 0.54 39/280 0.61

р=0.04 254/448 0.90

Р = 0.29 85/448 0.67