DisCollection.ru

Авторефераты и темы диссертаций

Поступления 16.01.2012

Материалы

загрузка...

Динамика и прогностическое значение клинических, нейроиммунохимических и биохимических показателей у больных ишемическим инсультом

Алферова Вера Вадимовна, 16.01.2012

 

Длительная гиперпродукция еААТ1 к двум белкам астроглии (S100(; GFAP) сильно коррелирует с ухудшением функционального исхода заболевания к 21 суткам и 3 месяцу инсульта (Таблица 4).

Таблица 4

Динамика корреляционных связей (*rs) между показателями повседневной активности больных на 21 сутки и 3 месяц (индекс Бартел) и уровнем еААТ1 (S100(, GFAP) на 21 сутки

21 сутки

Суммарный балл индекса Бартел

21 сутки 3 месяц

rs= (0,83, р=0,005 rs= (0,74, р=0,005

rs= (0,90, р=0,003 rs= (0,84, р=0,001

*(rs)- ранговые коэффициенты корреляции Спирмена и их уровни статистической значимости (р).

Таким образом, длительная селективная гиперпродукция еААТ1 к бел-кам астроглии (S100(, GFAP), вероятно, отражает выраженный реактивный глиоз, который связан с активностью местной воспалительной реакции, усиле-нием оксидантного стресса, снижением резистентности ГЭБ и рядом других патогенетических процессов, лежащих в основе вторичного повреждения ткани мозга и снижения репаративной нейропластичности (Swanson R.A., et al., 2004; Brambilla R., et al., 2009). Гиперпродукция еААТ1 к белкам астроглии (S100(, GFAP) является патологической аутоиммунной реакцией, влияющей на нарушение восстановления неврологических функций. В этом случае отсутствует механизм саморегуляции интенсивности иммунного ответа к мозгоспецифическим белкам (S100(, GFAP).

Прогрессирующее течение инсульта. У 18 больных с отрицательной динамикой неврологической симптоматики, связанной с нарастанием общемозговых и очаговых симптомов (см. Таблица 1), выявлено раннее (1 сутки) повышение еААТ1 GFAP в сыворотке крови (Ме 154 усл.ед. против Ме 101 усл.ед. значений контроля) Mann-Whitney U test, P=0,05. Угнетение сознания на 3 сутки (ШКГ М=11,4 балла, 95% ДИ [12,8-10]) сильно коррелирует с повышением на 1-3 сутки в сыворотке крови антигензависимых аутоантител к белкам астроглии (ШКГ/еААТ1 GFAP 1 сутки: rs= ( 0,70, р= 0,02; ШКГ/ААТ1 GFAP 3 сутки: rs= ( 0,86, р =0,05; ШКГ/ААТ1 S100( 3 сутки rs=(0,87, р=0,02). В этих случаях, раннее усиление продукции (анти-гензависимых) антител к GFAP, вероятно, обусловлено быстрым поступле-нием астроглиального белка (GFAP) в кровь при снижении резистентности ГЭБ, вследствие нарастания отека мозга.

Таким образом, раннее повышение антителообразования к GFAP можно рассматривать в рамках защитно-компенсаторной реакции, сопряженной с удалением нейроантигена (астроглиального белка GFAP) через систему комплемента. Появление симптомов вторичного стволового синдрома на 3 сутки заболевания сопровождалось трансформацией защитно-компенсаторной реакции гуморального естественного иммунитета в патологическую ауто-иммунную реакцию, связанную с поликлональной генерализованной актива-цией аутоантител ко всем исследуемым нейроантигенам. Выраженность этой реакции у больных с прогрессирующим инсультом связана с увеличением объема инфаркта мозга на 3 сутки (по данным КТ или МРТ). Сильные корреляционные связи выявлены между увеличением объема инфаркта мозга и повышением сывороточного содержания еААТ1 ко всем исследуемым нейроантигенам (еААТ1 GFAP: rs= +0,86, р= 0,0001; еААТ1S100(: rs= +0,86, р= 0,002; еААТ1 МР 65: rs= +0,80, р=0,05; еААТ1 NGF: rs= +0,82, р=0,001).

Можно предположить, что при вторичном стволовом синдроме аутоиммунная реакция является устойчивым патологическим состоянием. Дальнейшее прогрессирование вторичного стволового синдрома (Группа 4) сопровождалось генерализованным снижением сывороточных аутоантител ко всем нейроантигенам (на 5-7 сутки) по сравнению с группой контроля (Mann-Whitney U test, P<0,05). По-видимому, процессы повышения и снижения сывороточного содержания аутоантител к нейроантигенам, являются последовательными стадиями единого патологического процесса, связанного с прогрессированием отека мозга (Ганнушкина И.В., 1979). Один из патогенетических механизмов снижения уровня аутоантител к нейроантигенам при нарастании вторичной стволовой симптоматики, предположительно, связан с истощением антителпродуцирующих лимфоцитов, вследствие резкого угнетения иммунорегулирующих влияний мезодиэнцефальных структур мозга. Косвенным доказательством этой гипотезы является раннее, на 3 сутки, уменьшение количества лимфоцитов периферической крови до М=15,63% 95% ДИ [12,86-18,41] у больных с вторичным стволовым синдромом и угнетением сознания до глубокого оглушения или сопора (ШКГ 11,4 балла, 95% ДИ [12,8-10]). В этих случаях прослеживается патогенетическая связь угнетения сознания на 3 сутки с уменьшением количества лимфоцитов периферической крови, которая подтверждается результатами линейного регрессионного анализа (R=0,95, статистическая значимость по критерию F-Фишера F(2,65)=10,75, Р<0,0001). Учитывая вышеизложенные данные, терапевтическая тактика, направленная на стабилизацию гомеостаза у больных с вторичным стволовым синдромом и снижением лимфоцитов периферической крови, может включать иммунозаместительную терапию.

Таким образом, в остром периоде инсульта регресс неврологической симптоматики связан с активацией нейроспецифических защитно-компенса-торных гуморальных реакций, включающих временное повышение сывороточного содержания еААТ к белку астроглии (GFAP) и фактору роста нервов (NGF). Эти защитно-компенсаторные, гуморальные реакции, направленные на стабилизацию гомеостаза, работают по принципу саморегуляции. Декомпенсация механизмов саморегуляции иммунного ответа к нейроантигенам характерна для аутоиммунных патологических реакций, патогенетически связанных с неблагоприятным исходом заболевания или нарушением восстановления неврологических функций к 1 и 3 месяцу.

2.1.3. Клиническое значение гуморальных неспецифических защитно - компенсаторных реакций.

В острейшем периоде ишемического инсульта прекращение стресс-реализующих реакций биологически активных аминов (дофамина, серотонина, адреналина, норадреналина) связано с компенсаторным повышением актив-ности ключевых ферментов инактивации этих веществ (моноаминоксидазы, МАО и семикарбазид-чувствительной аминоксидазы, САО). Активация про-цессов дезаминирования при помощи МАО приводит к накоплению втори-чных продуктов реакции со свойствами эндогенных токсинов и «включению» следующего блока защитно - компенсаторных гуморальных реакций, катали-зируемых САО и связанных с биотрансформацией эндотоксинов. Изменение активности МАО имеет патогенетическое значение для восстановления нару-шенных функций к 1 месяцу заболевания.

Патогенетическое значение активности МАО.

На 5 сутки заболевания, у 20 (67%) из 30 больных с завершенным инсультом выявлена активация процессов дезаминирования по сравнению с контрольной группой (Mann-Whitney U test, Р=0,0001) (Рисунок 1, см. Таблицу 4). Выявленное повышение активности МАО тромбоцитов, которое может отражать активность МАО в головном мозге (Stahl S.M., 1985), приводит к снижению уровня моноаминов (таких как дофамин, серотонин, адреналин, норадреналин), и является одной из защитно-компенсаторных реакций, направленных на стабилизацию гомеостаза в острейшем периоде ишемического инсульта. Реализация этой защитно-компенсаторной реакции сопряжена с лучшим восстановлением нарушенных функций к 21 суткам инсульта, что подтверждается сильными корреляционными связями между показателями активности МАО на 5 сутки и клиническими показателями на 21 сутки инсульта (суммарный балл NIHSS и индекс Бартел): МАО/NIHSS: rs= ( 0,72, р=0,04; МАО/ индекс Бартел: rs= +0,70, р=0,05. Эти значимые, противоположные по знаку, сильные корреляии, свидетельствуют о том, что регресс очагового неврологческого дефицита (уменьшение суммы баллов по шкале NIHSS и увеличение – по индексу Бартел) ассоциируется с увеличением активности МАО тромбоцитов в острейшем периоде заболевания. Между тем как, тяжелый очаговый неврологический дефицит у больных ишемическим инсультом связан со снижением активности МАО тромбоцитов. Результаты логистической регрессии свидетельствуют о наличии причинно-следственной связи между повышением активности МАО в острейшем периоде инсульта и восстановлением неврологических функций к 21 суткам (критерий сопряженности признаков МАО/NIHSS (?= 7,47, p=0,005, ОШ 5,79; 95% ДИ [3,59–7,81]). Изменение активности МАО тромбоцитов на 5 сутки является независимым фактором влияющим на степень восстановления нарушенных функций к первому месяцу заболевания. Выше приведенные данные свидетельствуют, что снижение активности МАО является одним из патогенетических факторов, влияющих на процессы нейропластичности у больных ишемическим инсультом.

Таким образом, повышение активности МАО в острейшем периоде ишемического инсульта является одной из гуморальных (неспецифических) защитно-компенсаторных реакций, направленных на стабилизацию гомеостаза организма больного и обеспечение условий для лучшего восстановления неврологических функций. Повышение активности МАО, связанное с инактивацией избыточного количества биологически активных моноаминов, с одной стороны является положительным фактом, с другой стороны, вызывает ряд негативных последствий в связи с накоплением вторичных продуктов со свойствами эндотоксинов (альдегиды, аммиак, перекись водорода). У больных с регрессом неврологического дефицита, компенсаторное повышение актив-ности МАО в острейшем периоде инсульта положительно коррелирует с усилением свободно-радикальных реакций и процессов ПОЛ (МДА/МАО: rs= +0,62, р=0,0004), что приводит к «включению» следующего блока защитно - компенсаторных гуморальных реакций, связанных с биотрансформацией эндотоксинов.

Клиническое значение изменения активности семикарбазид-чувствительной аминоксидазы сыворотки крови (САО).

?x??????

На 5 сутки заболевания, усиление активности САО у 30 больных ишемическим инсультом значимо положительно коррелирует с повышением процессов ПОЛ (САО/МДА rs= +0,50, р=0,006), усиливая состояние оксидантного стресса, влияющего на тяжесть течения заболевания (Гусев Е.И., Скворцова В. И., 2001; Zakhary M.M., 2000; Nanetti L., et al., 2011).

Патогенетическое значение и критерии выраженности синдрома неспецифической эндогенной метаболической интоксикации (ЭИ).

У 30 (100%) больных с завершенным инсультом и различной тяжестью очагового неврологического дефицита (NIHSS М=10.4 ± 4.5 балла) выявлено достоверное повышение (Mann-Whitney U test, Р=0,000) молекул средней массы (МСМ – интегрального показателя усиления процессов катаболизма) по сравнению с контролем. При этом накопление молекул средней массы не связано с тяжестью течения заболевания и прогнозом восстановления нарушенных функций. У 17 (57%) больных с тяжелым и умеренным невролгическим дефицитом выявлено патологическое накопление одного из конечных продуктов перекисного окисления липидов – эндотоксина малонового диальдегида (МДА) по сравнению с контролем (Таблица 5).

Таблица 5.

Изменение биохимических показателей у больных ишемическим инсультом по сравнению контрольной группой.

Показатель Медиана Макс. значение Миним. значение Р*

больные контроль больные контроль больные контроль

МАО, нмоль бензальдегида/мг белка в час

МДА, моль/мл 4,5 3,64 6,4 3,83 3,5 3,55 0,01

МСМ, г/л 0,96 0,42 4,5 0,49 0,6 0,41 0,0004

РСА, % 101 95,2 122 97,1 70 93,4 0,0003

Р*- Уровень статистической значимости различий при сравнении больных ишемическим инсультом и контрольной группы (Mann-Whitney U Test).

Тяжесть неврологической симптоматики больных ишемическим инсуль-том на 7 сутки положительно коррелирует с увеличением свободно-радикального (перекисного) окисление липидов на 5 сутки, что сопровождается увеличением концентрации МДА в плазме крови (NIHSS/МДА: rs= +0, 60, р=0,05). Вместе с тем, накопление веществ со свойствами эндогенных токсинов (МСМ, МДА), вследствие усиления процессов катаболизма и образования патологических метаболических путей, не приводит к ухудшению восстановления неврологических функций к 1 месяцу заболевания.

В остром периоде инсульта свободнорадикальное окисление белков и липидов является универсальным патофизиологическим процессом (Суслина З.А., 2008; Федин А.И., Румянцева С.А., 2008), вызывающим, с одной стороны патологические изменения в организме, а с другой – защитно-компенсатор-ные реакции, направленные на восстановление гомеостаза. Нами получено, что одной из таких защитно-компенсаторных реакций у больных с регрессом неврологического дефицита является активация гуморальной системы биотранспорта и биотрансформации эндотоксинов (МСМ, МДА), связанная с сывороточным альбумином. Основа этой компенсаторной реакции базируется на изменении резерва связывания (РСА) и эффективной концентрации альбумина (ЭКА), так как именно эти показатели функциональной активности СА определяют количество реакционно-способных участков различной химической природы молекулы альбумина (Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., 2000). У 19 (63%) из 30 больных наблюдалось значимое увеличение РСА по сравнению с контрольной группой (см. Таблица 5).

Повышение акцепторной способности СА сопряжено с усилением его детоксикационной функции, что подтверждается формированием сильной положительной корреляционной связи между функциональной активностью сывороточного альбумина (РСА) и концентрацией эндотоксинов (РСА/МДА+ СМ: rs = +0,73, р=0,05). В остром периоде инсульта, один из аспектов защитно-компенсаторной реакции СА связан с его антиокислительными свойствами и сохранным транспортом перекисных продуктов, что подтверждается появлением обратной сильной корреляции между активностью МАО тромбоцитов (основного внутриклеточного генератора перекиси водорода и ряда эндотоксинов) и показателем акцепторной способности альбумина - ЭКА (МАО/ЭКА: rs= (0,71, р=0.05).

Срыв гуморальной защитно-компенсаторной реакции, связанной с увеличением функциональной активности СА, сопряжен с минимальным восстановлением неврологических функций к 21 суткам. Наличие патогенетической связи между ухудшением функционального восстановления больных к 21 суткам (суммарный балл индекс Бартел) и снижением акцепторной способности СА подтверждается данными логистической регрессии (критерий сопряженности признаков РСА/индекс Бартел (?=6,78, р=0,01; ОШ 3,2; 95% ДИ [1,71–5,18]). Снижение функциональной активности сывороточного альбумина (ЭКА, РСА), по сравнению с контрольной группой, выявлено у 12 (40%) из 30 больных (Mann-Whitney U test, Р<0,0001). В этих случаях одновременное повышение уровня эндотоксинов (МСМ, МДА) в плазме крови, сочетающееся со снижением функциональной активности сывороточного альбумина (ЭКА, РСА) свидетельствует о функциональном «перенапряжении» системы биотрансформации эндотоксинов и формировании синдрома неспецифической эндогенной интоксикации.

Таким образом, в острейшем периоде ишемического инсульта «стрес-сорное» повышение биогенных аминов у больных с регрессом неврологического дефицита приводит к активации ряда неспецифических гуморальных защитно-компенсаторных реакций, в том числе, к усилению окислительного дезаминирования (МАО, САО). Защитно-компенсаторные реакции, связанные с повышением активности МАО, САО, в свою очередь, усиливают процессы оксидантного стресса и активируют следующее звено защитнокомпенсаторных реакций, в частности, повышения биотрансформации и биотранспорта эндотоксинов системой сывороточного альбумина.

Декомпенсация этих неспецифических гуморальных реакций, направленных на стабилизацию гомеостаза, способствует ухудшению восстановления неврологических функций, вследствие формирования синдрома ЭИ.

2.2. Восстановительный период инсульта