DisCollection.ru

Авторефераты и темы диссертаций

Поступления 15.08.2011

Материалы

загрузка...

Оптимизация базисной терапии ревматоидного артрита: прогноз и решения на основе клинико-экономического анализа и моделирования

Горячев Дмитрий Владимирович, 15.08.2011

 

Неделя лечения DAS 28

(баллы) CDAI (баллы) HAQ (баллы) СОЭ (мм/ч) СРБ (мг/л) РФ (МЕ/мл) Боль по ВАШ (мм)

M±SD Md; Q25-75 M±SD

0 6,70±1,14 44,5±16,6 2,04±0,69 37,6±13,7 24,0 [8,5-70,4] 69,0 [30,0-168,0] 70,1±17,0

2 5,54±1,35 32,7±16,7 1,66±0,68 24,4±12,8 8,6 [4,1-24,0] 48,0 [24,0-144,0] 53,5±18,7

6 4,94±1,48 26,2±15,5 1,47±0,77 21,9±13,8 6,1 [3,0-24,0] 48,0 [14,0-146,0] 43,7±19,1

14 4,64±1,38 22,6±13,2 1,38±0,71 22,3±15,1 6,3 [4,0-24,0] 32,0 [8,0-164,0] 41,2±19,6

22 4,35±1,28 18,9±11,4 1,33±0,73 22,2±14,4 8,0 [4,0-30,0] 28,0 [8,2-113,0] 37,2±19,3

38 4,28±1,46 18,5±12,8 1,29±0,79 24,2±15,2 7,0 [5,0-24,0] 32,0 [11,5-88,0] 39,0±22,6

46 3,99±1,40 16,1±11,3 1,22±0,76 23,5±14,8 9,0 [5,0-30,0] 24,0 [10,0-88,0] 34,5±20,8

54 4,02±1,43 15,8±12,0 1,20±0,74 24,5±14,4 9,5 [5,0-28,0] 24,0 [10,0-88,0] 33,8±21,9

На протяжении года наблюдалось снижение DAS28 с 6,7±1,1 до 4,0±1,4. Характер снижения активности не изменился и при рассмотрении данных в популяции LOCF (225 больных): с 6,6±1,1 до 4,2±1,4. Улучшение HAQ больных популяции РР происходило так же резко (к 2 неделе с 2,0±0,7 до 1,7±0,7) и продолжалось до 14 недели (тест Ньюмена-Кейлса, р<0,05). В популяции LOCF HAQ снижался с 2,0±0,7 до 1,2±0,7.

Абсолютная величина ?HAQ коррелировала с начальными значениями HAQ, DAS28, CDAI и показателями, связанными с активностью заболевания: ЧБС, ЧПС, ВАШ общего состояния, определяемого врачом и пациентом, величиной снижения HAQ как к 6 месяцам, так и к году (p<0,01).

Помимо приведенных показателей наличие внесуставных проявления было взаимосвязано с величиной ?HAQ. Оказалось, что в случае наличия внесуставных проявления ?HAQ при лечении ИФ к 6 месяцу и году выше, чем в случае их отсутствия (тест Крускайла-Уоллиса p<0,01): медиана ?HAQ у больных без внесуставных проявлений составила 0,37 [-0,25; 0,75], у больных с их наличием 0,75 [0,25; 1,5], более того, число внесуставных проявлений было связано с рассматриваемой величиной, как к году, так и к 6 месяцам терапии (r=0,29; p=7x10-5 и r=0,22; p=0,003, соответственно).

Суммарные значения частоты ремиссии, низкой активности, хорошего и суммарного ответа по EULAR, ACR20-70% представлены в табл. 22. Видно, что к 6 месяцу частота ремиссии и достижения низкой активности ниже, чем при годовой терапии ИФ. Разница частоты ответа по ACR и значимого снижения HAQ между годом и 6 месяцами была несущественна. Частота суммарного ответа по EULAR также не претерпевала значимых изменений от 6 месяца до года терапии. Таким образом, обосновано ожидание у больного ремиссии или низкой активности заболевания при ответе на терапию к 6 месяцу. К году частота этих состояний повышается в 2 раза. Т.е., к 6 месяцу терапии рационально ожидать ответа по ACR или EULAR а целевое состояние – низкая активность заболевания или ремиссия (DAS28) становятся более реальными к году терапии.

Таблица 22

Частота ответа на терапию по ACR, EULAR и клинически значимого снижения HAQ к году и 6 месяцу терапии у больных, получающих ИФ

Показатель ответа Популяция PP (n=154) Популяция LOCF (n=225) Популяция LOCF (n=225)

1 год 6 месяцев

ACR 20% 89 (57,8%) 129 (57,3%) 144 (64,0%)

ACR 50% 50 (32,5%) 67 (29,8%) 59 (26,2%)

ACR 70% 27 (17,5%) 36 (16,0%) 24 (10,7%)

EULAR Суммарный ответ 120 (77,9%) 183 (81,3%) 174 (77,3%)

EULAR Хороший ответ 50 (32,5%) 65 (28,9%) 35 (15,6%)

EULAR Низкая активность 51 (33,1%) 67 (29,8%) 36 (16,0%)

Ремиссия 26 (16,9%) 34 (15,1%) 14 (6,2%)

HAQ (>0,25) 104 (67,5%) 153 (68,0%) 133 (59,1%)

В соответствии с подсчетом OR для выявления предикторов ответа на терапию шанс достижения ремиссии и низкой активности РА падает с увеличением СОЭ (OR=0,96 [0,93-0,98], OR=0,97 [0,95-0,99], соответственно), наличием высокого титра (более 40 МЕ/л) РФ (OR=0,40 [0,18-0,91], OR=0,44 [0,23-0,84], соответственно) и фактом применения ГКС (OR=0,26 [0,11-0,60], OR=0,28 [0,14-0,54], соответственно). Достоин внимания факт падения шанса ответа на терапию по ACR20% и ACR50% у курящих больных (OR=0,24[0,08-0,68] и OR=0,14[0,03-0,73], соответственно).

Объяснить негативную ассоциацию между фактом применения ГКС и эффективностью терапии ИФ можно было бы при обнаружении более тяжелого течения РА у больных, которым назначены ГКС. Однако разницы в основных клинических характеристиках, в зависимости от применения ГКС, не обнаружено, за исключением большего числа внесуставных проявлений у больных, применяющих ГКС.

Клинически значимое снижение значений индекса HAQ происходило у 2/3 больных, при этом порог популяционной нормы был достигнут у 37 (16,4%) больных; до терапии только у 4 (1,8%) больных значения были в данном диапазоне. Снижение HAQ в среднем происходило на 36,5% от первоначальных значений.

Наиболее значимыми параметрами, влияющими на ?HAQ, оказались его начальные значения и ЧПС28. На Применение ИФ увеличило QALY на 0,206±0,240.

Регрессионное уравнение, включающее оба параметра, имело следующий вид (коэффициент детерминации 0,26):

?UHAQ=0,140*[н.з. HAQ]+0,004*[ЧПС28]-0,113

Таким образом, после поиска оптимального значения в программе Solver, был построен график представляющий зависимость среднего значения HAQ пациента от возможного уровня затрат на QALY (рис. 6). В соответствии с графиком годовое лечение может считаться приемлемым при условии принятия уровня затрат равного 2 млн. рублей (около 67 тыс. $) и среднее значение HAQ в популяции будет составлять 2,62 при среднем ЧПС28 равном 24 суставам, и 2,89 при среднем ЧПС28 равном 15 суставам. Учитывая величину SD равную 0,7 можно говорить, что приемлемой нижней границей HAQ для больного, оцениваемого в отношении возможности проведения годовой терапии ИФ, и имеющего ЧПС28 равное 15, будет значение 2,19. Если повысить готовность платить за QALY до 3 млн. (100 тыс. $) эта граница сместиться до 1,34. Больных со значениями HAQ ниже при избранном уровне затрат на QALY будет лечить неоправданно дорого..

Выбор иных переменных был демонстративен в подтверждении необходимости действительно высоких затрат на QALY при терапии ИФ. Активность по DAS28 и число внесуставных проявлений позволили вывести регрессионное уравнение с относительно приемлемым коэффициентом детерминации, равным 0,13:

UHAQ=0,046*[н.з. DAS28]+0,019*[число внесуставных проявлений]-0,158.

В соответствии с ним в популяции больных со средним числом внесуставных проявлений – 6 и готовности платить за QALY 3 млн. рублей (100 тыс. $) лечение могут получать больные со значениями DAS28 не ниже 6,0-1,2=4,8 (1,2 – усредненное SD в популяции больных РА). При готовности платить за QALY менее 2 млн рублей терапия ИФ не вписывается в рамки возможных затрат, т.е. является слишком дорогой. Наличие большого числа внесуставных проявлений является фактором повышения затратной эффективности терапии ИФ.

Рис. 6. Изменение среднего значения HAQ, при котором избранный порог затрат на QALY будет приемлемым

Как и в приведенной ранее информации о терапии РТ, обращает внимание определенный диссонанс с клиническим подходом, целью которого на сегодняшний момент является достижение ремиссии или низкой активности РА.

Данное противоречие является яркой демонстрацией противоречия между целями терапии на индивидуальном уровне и при организации оказания помощи большим популяциям. С точки зрения затратной эффективности достижение больным с изначально умеренной активностью ремиссии не может перекрыть «пользы» от улучшения состояния у больного с высокой активностью заболевания при рассмотрении больших популяций больных. Данный вывод, основан на выбранном показателе полезности, и избрание иного критерия может поменять полученные результаты. Вопрос обоснованности использования традиционного для экономических исследований метода временных уступок (ТТО) решался на небольшой группе больных РА.