DisCollection.ru

Авторефераты и темы диссертаций

Поступления 07.12.2011

Материалы

загрузка...

Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов к антигипертензивной терапии

Хасанова Нияза Рустемовича, 07.12.2011

 

Генетический полиморфизм у больных гипертонической болезнью в квартилях скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита. В соответствии с индивидуальной величиной скорости НЛП в мембране эритроцита больные ГБ были распределены по 4 квартилям скорости Na+-Li+-противотранспорта. В I квартиль (скорость НЛП до 203 мкмоль Li/л кл. в час) вошли 28 больных, во II квартиль (скорость НЛП 204-271 мкмоль Li/л кл. в час) – 39 больных, в III квартиль (скорость НЛП 272-345 мкмоль Li/л кл. в час) – 36 больных и в IV квартиль (скорость НЛП более 345 мкмоль Li/л кл. в час) – 47 пациентов.

Сравнение распределения частот аллелей и генотипов среди больных ГБ, относящихся к различным квартилям скорости НЛП, позволило выявить вдвое меньшую частоту генотипа R2197R в гене ABCA1 у больных I квартиля, чем у больных ГБ во II квартиле (0,42 и 0,81 соответственно, p<0,05, ОР=0,16, ДИ=0,07-0,46), а генотипа R2197K в IV квартиле более чем втрое выше, чем у больных II квартиля (0,46 и 0,13 соответственно, p<0,05, ОР=4,0, ДИ=1,43-10,2). Интересным оказалось различие между больными ГБ II и III квартилей по A/G rs7141 полиморфизму в гене EFNB3. Так, частота генотипа GG была выше в III квартиле (0,39 и 0,06, p<0,05, ОР=11,8, ДИ=3,6-25,9), а генотипа AG – во II квартиле (0,75 и 0,33, p=0,02, ОР=5,8, ДИ=2,1-14,7). У больных в III квартиле частота генотипа АА rs 1052576 в гене CASP9 была выше, чем в IV квартиле (p=0,023, ОР=28,3 при ДИ=10,6-75,2) (табл. 1).

Таблица 1.

Различия частот генотипов в квартилях скорости Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита у больных гипертонической болезнью

Генотип Б?льшая частота встречаемости Меньшая частота встречаемости

R2197R в гене ABCA1 II кв. – 0,81 I кв. – 0,42

R2197K в гене ABCA1 IV кв. – 0,46 II кв. – 0,13

AA rs1052576 в гене CASP9 III кв. – 0,22 IV кв. – 0

GG rs7141 в гене EFNB3 III кв. – 0,39 II кв. – 0,06

AG rs7141 в гене EFNB3 II кв. – 0,75 III кв. – 0,33

Анализ ассоциации полиморфизма генов со скоростью Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита в сибсовых парах. Корреляционный анализ (Gamma-корреляция) полиморфизма кандидатных генов с величинами значений скорости НЛП в мембране эритроцита в сибсовых парах показал наличие достоверной корреляции M235T полиморфизма гена AGT со скоростью НЛП (?=0,16, p=0,037). Большая величина средней скорости НЛП наблюдались у носителей генотипа ММ в гене AGT в сравнении с носителями генотипов МТ и ТТ (386,5±33,7 мкмоль Li/л кл. в час и 308,4±12,9 мкмоль Li/л кл. в час, р=0,01 и 311,9±23,4 мкмоль Li/л кл. в час соответственно). Полученные результаты служат подтверждением связи мембранных нарушений, маркируемых высокими скоростями НЛП, с ГБ, ассоциированной с носительством обследованными пробандами генотипа ММ в гене AGT, демонстрируя одновременную «заинтересованность», а, возможно, и взаимозависимость мембранных механизмов регуляции концентрации ионов и РААС в патогенезе ГБ.

Факторный анализ вклада полиморфных маркеров генов-кандидатов в раннее развитие гипертонической болезни. Для определения факторов раннего развития ГБ в обследованной когорте проведен регрессионный анализ с использованием модели Кокса. У 20 больных ГБ (13 мужчин и 7 женщин) заболевание развилось в возрасте до 40 лет. В связи с тем, что частота раннего развития ГБ у мужчин составила 13,8% и была значимо выше, чем у женщин – 3,4% (р=0,0018, ОР=4,5 при ДИ=1,8-10,9), при анализе учитывался фактор пола пациента. Фактором, повышающим риск раннего развития ГБ в обследованной когорте, оказался генотип R2197R в гене ABCA1 (?i=1,316, р=0,019) с ОР=3,7 (ДИ=1,2-11,2) и относительной степенью влияния ki=94% при достоверности модели р=0,002. Относительная степень влияния пола пациента – ki=6% (?i=-0,927, р=0,034 с ОР=0,4 при ДИ=0,17-0,93). Риск раннего развития ГБ у мужчин-носителей генотипа R2197R в гене ABCA1 из числа обследованных в когорте к 40-летнему возрасту достигает 34,2%. Риск раннего развития ГБ у женщин-носителей генотипа R2197R в гене ABCA1 оказался более чем вдвое меньше и составил 15,2%. Частота генотипа R2197R в гене ABCA1 у больных ГБ с ранним развитием заболевания составила 0,80 против 0,57 у остальных обследованных в когорте (р=0,04, ОР=3,02 при ДИ=1,05-7,28).

Определен вклад генотипов в раннее развитие ГБ в сибсовых парах, т.е. среди лиц с семейной отягощенностью по АГ (149 человек, в том числе 51 мужчина и 98 женщин). Заболевание развилось в возрасте до 40 лет у 20 пациентов (13 мужчин и 7 женщин) из 83 больных ГБ. У мужчин частота раннего развития ГБ составила 25,5% и была достоверно выше, чем у женщин – 7,1% (р=0,004, ОР=4,5 при ДИ=1,7-10,9). Факторами, повышающими риск раннего развития ГБ, оказались генотипы R2197R в гене ABCA1 (?i=1,881, р=0,001) и A603A в гене EAAT2 (?i=1,455, р=0,003) при достоверности модели р<0,001. Носительство генотипа R2197R в гене ABCA1 повышало риск раннего развития ГБ с ОР=6,5 при ДИ=2,1-20,7 и относительной степени влияния ki=59,5%, а генотипа A603A в гене EAAT2 – с ОР=4,3 при ДИ=1,6-11,2 и относительной степени влияния ki=38,8%. Относительная степень влияния пола пациента составила ki=1,7% (?i=-1,692, р<0,001 с ОР=0,2 при ДИ=0,07-0,48). Сочетание данных генотипов у лиц с наследственной отягощенностью по АГ является неблагоприятным в отношении раннего развития заболевания с достижением к 40-летнему возрасту уровня риска развития ГБ у мужчин – 79,5%, у женщин – 24,8%. Частота генотипа R2197R в гене ABCA1 в группе больных с ранним развитием ГБ была достоверно выше, чем у остальных пациентов из состава сибсовых пар (0,80 и 0,54 соответственно, р=0,03, ОР=3,48 при ДИ=1,19-8,30).

Проведен поиск генетических факторов, влияющих на раннее развитие гипертонической болезни в группе пробандов. Так же как и среди лиц с семейной отягощенностью по АГ и во всей когорте в целом, у мужчин в группе пробандов, состоящей из 83 больных ГБ (31 мужчина и 52 женщины), раннее развитие заболевания наблюдалось значительно чаще, чем у женщин (42% и 13,5% соответственно, р=0,007, ОР=4,66 при ДИ=1,7-11,4). Генетическими факторами, повышающими риск раннего развития ГБ в группе пробандов, также оказались генотипы R2197R в гене ABCA1 (?i=1,939, р=0,001) и A603A в гене EAAT2 (?i=1,417, р=0,004) при достоверности модели р<0,001. При носительстве генотипа R2197R в гене ABCA1 больными ГБ – ОР=7,0 при ДИ=2,2-22, относительная степень влияния ki=61,4% и носительстве генотипа A603A в гене EAAT2 – ОР=4,1 при ДИ=1,6-10,7 и относительной степени влияния ki=36,5%. Относительная степень влияния пола пациента на раннее развитие заболевания у больных ГБ составила ki=2,1% (?i= -1,428, р=0,003 с ОР=0,2 при ДИ=0,1-0,6). Одновременное наличие генотипов R2197R в гене ABCA1 и A603A в гене EAAT2 у больных ГБ является фактором, предрасполагающим к раннему развитию заболевания с уровнем риска 89,8% у мужчин и 42,2% у женщин. Частота генотипов R2197R в гене ABCA1 и A603A в гене EAAT2 в группе больных с ранним развитием ГБ была достоверно выше, чем у остальных больных ГБ (0,80 и 0,51, р=0,036, ОР=3,88 при ДИ=1,35-9,36 и 0,65 и 0,35, р=0,022, ОР=3,46 при ДИ=1,26-8,74 соответственно).

Полученные результаты позволяют рассматривать генотип R2197R в гене ABCA1 в качестве независимого фактора раннего развития ГБ в обследованной когорте, а совместное носительство генотипов R2197R в гене ABCA1 и A603A в гене EAAT2 независимым фактором раннего развития заболевания у лиц с семейной отягощенностью по АГ и больных ГБ с более высоким уровнем риска у мужчин, чем у женщин.

Анализ вклада полиморфизма генов в формирование уровня артериального давления в сибсовых парах. Корреляционный анализ полиморфных маркеров генов-кандидатов в группе пробандов выявил достоверные корреляции R2197K полиморфизма гена ABCA1 с уровнем САД и ДАД (?=0,23, p=0,04 и ?=0,28, p=0,01 соответственно) и G603A полиморфизма гена EAAT2 с уровнем САД (? =0,22, p=0,03). При этом, у больных, гомозиготных по аллелю 603А гена EAAT2, среднее САД оказалось выше, чем у гомозигот по аллелю G603 (143,0±2,5 и 130,6±2,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,026) при промежуточной величине среднего САД у гетерозигот (138,6±4,5 мм рт. ст.) (рис. 1).

Кроме того, у больных ГБ – носителей генотипа ТТ в гене AIF определялись наименьшие значения САД по сравнению с гетерозиготами и носителями генотипа СС (132,3±3,7, 144,3±3,4 и 140,2±2,1 мм рт. ст. соответственно), достигнув статистической достоверности различия между носителями генотипа ТТ и генотипа ТС (р=0,04). Аналогичные закономерности в отношении среднего САД и среднего ДАД наблюдались и у сибсовых пар в целом. Наименьший уровень САД и ДАД у обследованных был ассоциирован с генотипом ТТ (126,4±2,8 и 79,4±2,2 мм рт. ст. соответственно) в сравнении с носителями генотипа ТС (137,7±2,9 мм рт. ст., р=0,015 и 87,1±2,2 мм рт. ст., р=0,034 соответственно) и носителями генотипа СС в гене AIF (134,3±2,2 и 85,8±1,6 мм рт. ст. соответственно).

Ген ЕААТ2 кодирует мембранный белок-транспортер, опосредующий обратный захват глутамата и ассоциирующийся с разнообразными сигнальными и патологическими процессами в клетке (Rhoderick Y.R. et al., 2010). Можно предположить, что мутация а гене ЕААТ ведет к нарушению обратного захвата глутамата из синаптической щели. Увеличение количества глутамата в синапсе активирует ионотропные глутаматовые рецепторы нейронов головного мозга и последующее открытие контролируемых этими рецепторами мембранных каналов для ионов Ca2+. Было показано, что данный путь поступления ионов Ca2+ в нервные клетки является более важным, чем через потенциал-зависимые каналы дендритов нейронов (MacDermott Amy B. et al., 1986). Развивающаяся перегрузка нейронов кальцием приводит к развитию оксидативного стресса, запуску клеточных каспазных и каспазонезависимых механизмов апоптоза, формированию под воздействием апоптоз-индуцирующего фактора гигантских пор мембран митохондрий и снижению синтеза АТФ. Данная последовательность хорошо известна как «глутамат-кальциевый каскад», развивающийся в клетках головного мозга при ишемии (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). При ГБ, вероятно, генетически детерминированное нарушение обратного захвата глутамата в синапсах может и при отсутствии ишемии, в конечном итоге, привести к оксидативному стрессу и дефициту в нейронах АТФ и, согласно мембранной теории Ю.В.Постнова, запуску нейрогенного пути развития заболевания.

Рис. 1. Систолическое артериальное давление у пробандов с разным генотипом по гену EAAT2

Анализ вклада полиморфизма генов в развитие ремоделирования миокарда у пробандов-больных гипертонической болезнью. В группе пробандов выявлена корреляция (Gamma-корреляция) C/T rs189994 полиморфизма гена AIF с ММ и ИММ (?=0,33, p=0,01 и ?=0,34, p=0,009 соответственно). Достоверно наименьшие значения ММ и ИММ обнаружены у носителей генотипа ТТ (161,2±9,4 г и 89,6±4,8 г/м2 соответственно) в сравнении с гомозиготами по аллелю С гена AIF (203,2±11,9 г, р=0,026 и 109,4±5,1 г/м2, р=0,019 соответственно). У носителей генотипа ТС по гену AIF средняя величина ММ составила 182,3±8,6 г, а ИММ – 109,4±4,1 г/м2 (рис. 2). Аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении частоты встречаемости ГЛЖ: у гомозигот по аллелю Т гена AIF – в 11% случаев, среди гетерозигот – в 23,5% случаев и у гомозигот по аллелю С – в 36% случаев. Таким образом, для больных ГБ – носителей генотипа ТТ в гене AIF характерен как меньший уровень АД, так и меньшая ММ и ИММ ЛЖ. Кодируемый геном AIF флавопротеин является каспазонезависимым индуктором апоптоза и способен вызывать снижение потенциала и повышение проницаемости мембран митохондрий (Susian S.A. et al., 1999). Показано его регулирующее влияние на комплекс I внутренней мембраны митохондрии, обеспечивающий перенос электрона от НАДН к О2 в ходе синтеза АТФ (Hangen E. et al., 2010). Полученные результаты могут указывать на участие апоптоз-индуцирующего фактора в регуляции АД и развитии ремоделирования миокарда ЛЖ.

Кроме того, у носителей аллеля D в гене АСЕ определялись наибольшие значения КДР ЛЖ, чем у гомозигот по аллелю I. Если у носителей генотипа II в гене АСЕ средний КДР ЛЖ составлял 4,6±0,1 см, то у носителей генотипа ID – 5,1±0,07 см (р=0,0002), а у носителей генотипа DD – 5,07±0,1 см (р=0,009).

Рис. 2. Масса миокарда у пробандов-больных ГБ с разным генотипом по гену AIF

Вариабельность сердечного ритма у пробандов-больных гипертонической болезнью. В группе пробандов показано наличие корреляции (Gamma-корреляция) мощности спектра в диапазонах VLF, LF и HF в покое с T5C полиморфизмом в гене APOA5 (?=-0,47, р=0,006, ?=-0,50, р=0,004 и ?=-0,45, р=0,009 соответственно) и C/T rs9307959 полиморфизмом в гене GluR2 с (?=0,38, р=0,003, ?=0,39, р=0,002 и ?=0,40, р=0,002 соответственно). У носителей аллеля С в сравнении с гомозиготами по аллелю Т наблюдалась достоверно меньшая мощность частот в диапазонах VLF (411,8±61,2 мс2 и 703,1±83,6 мс2, р=0,015), LF (136,8±17,1 мс2 и 234,6±26,7 мс2, р=0,009) и HF (63,9±11,0 мс2 и 113,5±13,6 мс2, р=0,013). Анализ вклада полиморфных маркеров в формирование уровня мощности в диапазонах спектра ВРС на 1 минуте ортостаза выявил у больных ГБ наличие корреляции мощности в диапазоне VLF c T5C полиморфизм в гене APOA5 (?=-0,52, p=0,003), в диапазоне LF с G/A rs545098 полиморфизмом в гене GluR1 (?=0,39, p=0,03), в диапазоне HF с I/D полиморфизмом в гене ACE (?=-0,24, p=0,032) и с T5C полиморфизмом в гене APOA5 (?=-0,39, p=0,026). Достоверных отличий средних мощностей спектра ВРС на 1 минуте ортостаза между носителями различных генотипов соответствующих генов обнаружено не было.

Выявленна прямая корреляция как ММ, так и КДР ЛЖ с симпато-вагусным индексом на 1 минуте ортостаза (rs=0,33, р=0,013 и rs=0,37, р=0,005, соответственно).

Полученные данные свидетельствуют о большей активности ВНС у больных ГБ с семейной отягощенностью по АГ при носительстве генотипа ТТ в гене GluR2, что может указывать на роль глутаматовой системы в регуляции тонуса ВНС при ГБ. Выявленная прямая корреляция LF/HF с ММ и КДР ЛЖ демонстрирует связь изменения соотношения симпатических и вагусных влияний на сердечно-сосудистую систему в сторону повышения симпатического тонуса при функциональной нагрузке с развитием ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ГБ.

Эффективность антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью. В соответствии с примененной терапией были сформированы 3 группы больных ГБ. В 1 группу вошли 39 пациентов (средний возраст – 42,1±1,8 лет), включая 16 мужчин (41%), средний возраст – 37±2,9 лет, и 23 женщины (59%), средний возраст – 45,8±2,1 лет (р=0,015), получавших в качестве монотерапии нифедипин пролонгированного действия. Средняя продолжительность АГ в группе составила 8,4±1,0 лет, у мужчин – 8,3±1,8 лет, у женщин – 8,5±1,2 лет. Нифедипин ретард в группе назначался в дозе 20-40 мг один раз в сутки (в среднем суточная доза – 35,4±1,4 мг). Во 2 группу больных ГБ, получавших в качестве монотерапии эналаприл, был влючен 61 пациент (средний возраст – 43,2±1,3 лет), из них 25 мужчин (41%), средний возраст – 38,7±2,3 лет, и 36 женщин (59%), средний возраст – 46,3±1,4 лет (p<0,05). Средняя продолжительность АГ в этой группе 8,8±0,9 лет, у мужчин – 10,5±1,8 лет, у женщин – 7,6±1,2 лет. Эналаприл назначался в дозе 10-20 мг/сутки в 2 приема (в среднем – 13,3±0,6 мг/сутки). 3 группа была сформирована 50 пациентами (средний возраст – 44,0±1,4 года), находившихся на монотерапии метопрололом. В группу вошли 20 мужчин (40%), средний возраст – 38,7±2,5 лет, и 30 женщин (60%), средний возраст – 46,3±1,5 лет (p<0,05). Средняя продолжительность АГ в данной группе – 9,7±1,1 лет, у мужчин – 10,5±1,9 лет, у женщин – 7,6±1,3 лет. Пациенты получали метопролол дважды в день в дозе 50-100 мг в сутки (в среднем в группе – 63,5±3,4 мг/сутки).

В целом, у всех больных ГБ среднее САД до начала антигипертензивной терапии составляло 143,3±1,1 мм рт. ст. Через 1 месяц лечения среднее САД снизилось до 136,9±1,0 мм рт. ст. Среднее снижение систолического АД составило 6,3±0,9 мм рт. ст. (p<0,0001). Исходно и по итогам лечения среднее САД у мужчин и женщин не различалось (145,0±1,6 мм рт. ст. и 136,2±1,6 мм рт. ст. у мужчин, 142,3±1,4 мм рт. ст. и 137,1±1,3 мм рт. ст. у женщин соответственно), но снижение САД оказалось более выраженным у мужчин и составило 8,8±1,5 мм рт. ст. против 5,1±1,0 мм рт. ст. у женщин (p=0,04). Исходно среднее ДАД было на уровне 91,5±0,9 мм рт. ст., в результате лечения понизилось до 85,2±0,8 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД – 6,2±0,7 мм рт. ст. (p<0,0001). В отношении среднего ДАД между мужчинами и женщинами не наблюдалось никаких различий в исходном, достигнутом ДАД и величине его снижения (93,5±1,6 мм рт. ст., 85,8±1,3 мм рт. ст. и 7,6±1,3 мм рт. ст. у мужчин, 90,5±0,9 мм рт. ст., 84,8±1,0 мм рт. ст. и 5,5±0,9 мм рт. ст. у женщин соответственно, p>0,05).

САД менее 140 мм рт. ст. при монотерапии удалось добиться у 79 пациентов, что составило 53% от общего числа больных. У мужчин САД менее 140 мм рт. ст. было достигнуто в 62% случаев (38 человек), в то время как у женщин лишь в 46% (41 человек). Среднее САД до начала лечения в этой группе было определено на уровне 141,1±1,2 мм рт. ст., причем, у мужчин САД оказалось выше, чем у жнщин (143,8±1,8 и 138,6±1,4 мм рт. ст. соответственно, р=0,024). Через 1 месяц терапии в группе наблюдалось снижение САД на 12,6±1,0 мм рт. ст. до уровня 128,4±0,7 мм рт. ст. (p<0,0001). У мужчин САД снизилось на 14,4±1,6 мм рт. ст. (p<0,0001), у женщин – на 11,0±1,1 мм рт. ст. (p<0,0001). ДАД менее 90 мм рт. ст. достигнуто у 86 больных ГБ (57%), в т.ч. у 36 мужчин (42%) и 50 женщин (58%). Исходное среднее ДАД в группе было 90,2±1,0 мм рт. ст., у мужчин – 92,7±1,7 мм рт. ст., у женщин – 88,5±1,0 мм рт. ст. (р=0,024). В результате 1 месяца лечения ДАД в группе снизилось на 10,6±0,7 мм рт. ст., достигнув 79,3±0,5 мм рт. ст. (p<0,0001). У мужчин снижение ДАД составило 11,7±1,3 мм рт. ст. (p<0,0001), у женщин – 9,9±0,8 мм рт. ст. (p<0,0001).

Еще у 24 пациентов (16% больных), в т.ч. у 8 мужчин (33%) и 16 женщин (67%), также наблюдалось снижение САД, но не достигшее величин менее 140 мм рт. ст. Следует отметить, что в этой группе исходно имело место самое высокое значение САД – 159,1±2,3 мм рт. ст. (p<0,0001). На фоне проводимого лечение САД снизилось на 10,0±1,3 мм рт. ст. до 149,1±1,4 мм рт. ст. (p<0,0001). Уровень исходного и достигнутого САД у мужчин и женщин достоверно не различался (155,1±3,4, 145,8±1,1 мм рт. ст. и 161,2±2,9, 150,8±1,9 мм рт. ст. соответственно). Достоверное снижение САД наблюдалось как у мужчин (9,4±2,8 мм рт. ст., p<0,0001), так и у женщин (10,3±1,4 мм рт. ст., p<0,0001). Снижение ДАД, не достигшее значений менее 90 мм рт. ст., выявлено у 28 (19%) больных ГБ, из них 13 (46%) мужчин и 15 (54%) женщин. Исходное ДАД в данной группе также было наибольшим – 102,2±1,3 мм рт. ст. (p<0,0001), у мужчин – 102,4±1,7 мм рт. ст., у женщин – 102,1±1,7 мм рт. ст. Через 1 месяц лечения ДАД в группе снизилось на 8,2±1,3 мм рт. ст. до средней величины 93,9±0,8 мм рт. ст. (p<0,0001). У мужчин ДАД снизилось на 8,8±1,9 мм рт. ст. до среднего уровня в 93,6±1,2 мм рт. ст. (р=0,0004), у женщин снижение составило 7,7±1,6 мм рт. ст., достигнув 94,1±0,8 мм рт. ст. (р=0,0002).

Hдалось у 36 человек (24%). Данную группу образовали 12 мужчин (33%) и 24 женщины (67%). До начала лечения среднее ДАД в группе – 87,1±1,7 мм рт. ст., по итогам монотерапии – 92,4±1,6 мм рт. ст. ДАД повысилось на 5,3±0,7 мм рт. ст. (p>0,05). У мужчин среднее ДАД исходно составляло 86,3±5,3 мм рт. ст., в итоге 1 месяца применения антигипертензивных препаратов – 92,2±4,4 мм рт. ст., среднее ДАД недостоверно повысилось на 5,8±1,5 мм рт. ст. У женщин – исходное ДАД 87,5±1,4 мм рт. ст., через 1 месяц терапии – 92,5±1,6 мм рт. ст. (р=0,02), повышение ДАД – 5,0±1,1 мм рт. ст.

В результате лечения самое низкое САД и ДАД оказалось у больных, достигших значений менее 140 мм рт. ст. и 90 мм рт. ст. соответственно. Наибольшая величина снижения САД и ДАД наблюдалась у больных, достигших АД <140/90 мм рт. ст., и в группах больных, продемонстрировавших снижение АД, не достигшее целевого уровня, в сравнении с резистентными к монотерапии пациентами. Таким образом, закономерно предположить наличие у данных групп пациентов каких-либо индивидуальных особенностей чувствительности к проводимой гипотензивной терапии.

Эффективность антигипертензивной терапии и генетический полиморфизм. Анализ генетического полиморфизма показал, что в группе больных, резистентных к монотерапии в отношении САД, наблюдалась достоверно большая частота распространенности генотипа ID в гене ACE в сравнении с группой больных, не достигших величин САД <140 мм рт. ст. (0,71 и 0,31 соответственно, р=0,034, ОР=5,63 при ДИ=1,9-13,32), и генотипа GG в гене ЕААТ2 в сравнении с больными, достигшими ЦСАД (0,24 и 0,03 соответственно, р=0,017, ОР=11,88 при ДИ=4,75-15,40), а также меньшая частота генотипа СТ в гене GluR2 в сравнении с группой больных, не достигших уровня САД <140 мм рт. ст. (0,19 и 0,61 соответственно, р=0,025, ОР=0,15 при ДИ=0,07-0,42). Кроме того, в этой группе определена меньшая частота аллеля А, большая частота аллеля G в гене EFNB3 в сравнении с больными, резистентными к монотерапии (0,27 и 0,57, ОР=0,28 при ДИ=0,11-0,77 для аллеля А и 0,73 и 0,43, ОР=3,62 при ДИ=1,30-9,19 для аллеля G соответственно, р=0,024).

В свою очередь, среди больных ГБ с отсутствием снижения ДАД в ответ на антигипертензивную монотерапию отмечается достоверно большая частота генотипа ID в гене ACE в сравнении как с группой больных, достигших величин ДАД <90 мм рт. ст., так и с группой пациентов со снижением ДАД, не достигшим уровня <90 мм рт. ст. (0,83 и 0,39, р=0,004, ОР=7,67 при ДИ=2,53-17,87 и 0,83 и 0,41, р=0,015, ОР=7,14 при ДИ=2,40-15,98 соответственно). Аналогичным образом были распределены частоты генотипа GA в гене CASP9 – 0,61 в группе резистентных к монотерапии больных, 0,29 в группе больных, достигших ЦДАД (р=0,039, ОР=3,86 при ДИ=1,41-9,55), и 0,17 в группе больных со снижением ДАД, не достигшим уровня <90 мм рт. ст. (р=0,015, ОР=7,33 при ДИ=2,43-16,59). Вместе с тем, в группе резистентных к лечению больных была меньшая частота генотипа CT в гене GluR2 в сравнении с больными, достигшими ЦДАД (0,11 и 0,39, р=0,035, ОР=0,19 при ДИ=0,09-0,57) и не достигшими ДАД <90 мм рт. ст. (0,11 и 0,53, р=0,012, ОР=0,11 при ДИ=0,05-0,34), а также генотипа GG в гене EFNB3 в сравнении с пациентами, не достигшими величин ДАД <90 мм рт. ст. (0,17 и 0,53, р=0,035, ОР=0,18 при ДИ=0,08-0,51).

В связи с тем, что снижение САД наблюдалось суммарно у 103 больных, а снижение ДАД – у 114 больных ГБ, был проведен анализ распределения частот генотипов в данных группах в сравнении с резистентными к терапии пациентами. В группе больных со снижением САД в сравнении с резистентными к монотерапии больными ГБ была выявлена большая частота генотипов II в гене ACE (0,35 и 0,10, р=0,042, ОР=5,03 при ДИ=1,75-10,03), RK в гене ABCA1 (0,42 и 0,14, р=0,029, ОР=4,4 при ДИ=1,54-9,88). В группе резистентных к лечению больных ГБ наблюдалась большая частота генотипа ID в гене ACE (0,71 и 0,42, р=0,038, ОР=3,41 при ДИ=1,21-8,61) и генотипа GG в гене ЕААТ2 (0,24 и 0,02, р=0,006, ОР=8,5 при ДИ=4,16-10,15). В группе больных со снижением ДАД, в сравнении с больными, резистентными к монотерапии в отношении ДАД, наблюдалась большая частота генотипа CT в гене GluR2 (0,44 и 0,11, р=0,021, ОР=6,19 при ДИ=2,01-13,12) и меньшая частота генотипов ID в гене ACE (0,40 и 0,83, р=0,002, ОР=0,13 при ДИ=0,06-0,40) и GA в гене CASP9 (0,25 и 0,61, р=0,009, ОР=0,22 при ДИ=0,09-0,58).

Весьма интересным фактом явилось отличие в величине среднего снижения САД у больных ГБ с различными генотипами в гене АВСА1. Наименьшее снижение САД выявлено у носителей генотипа RR в гене АВСА1 – 5,1±1,4 мм рт. ст., в сравнении с носителями аллеля К (гомозиготами по аллелю К и гетерозиготами) – 12,3±2,4 мм рт. ст. (р=0,008). Таким образом, можно констатировать «заинтересованность» полиморфизма R2197K в гене ABCA1 в механизмах регуляции АД и ассоциацию генотипа RR как с ранним развитием ГБ в популяции, так и с меньшим снижением АД при антигипертензивной терапии у больных ГБ. Кроме того, большее снижение САД и ДАД наблюдалось у носителей генотипа II в гене ACE по сравнению с носителями генотипов ID (САД – 16,2±2,9 мм рт. ст. и 3,0±1,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,00002 и ДАД – 11,1±2,1 мм рт. ст. и 2,9±1,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,005) и DD (САД – 5,7±1,8 мм рт. ст., р=0,007 и ДАД – 5,8±1,7 мм рт. ст.) и у носителей генотипа АС в гене HIF-1А по сравнению с носителями генотипа СС (САД – 10,5±2,3 мм рт. ст. и 4,8±1,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,033 и ДАД – 10,1±1,8 мм рт. ст. и 2,6±1,2 мм рт. ст. соответственно, р=0,001).

Эффективность антигипертензивной терапии и скорость Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита. В группе больных, достигших САД <140 мм рт. ст., средняя скорость НЛП была достоверно выше, чем у больных со снижением САД, не достигшим уровня <140 мм рт. ст. (358,5±19,7 и 288,8±12,2 мкмоль Li/л кл. в час соответственно, p=0,015). Интересным представляется более высокий уровень скорости НЛП и у всех больных, «положительно» отреагировавших на терапию, в сравнении с резистентными к терапии больными ГБ (340,9±15,9 и 288,8±14,9 мкмоль Li/л кл. в час соответственно, p=0,046), и у больных, достигших САД <140 мм рт. ст., по сравнению со всеми остальными больными (358,5±19,7 и 287,1±11,5 мкмоль Li/л кл. в час соответственно, p=0,0032). Аналогичное распределение средних величин скорости НЛП наблюдалось и в отношении ДАД. В группе больных, достигших ДАД <90 мм рт. ст., средняя скорость НЛП (355,8±19,4 мкмоль Li/л кл. в час) оказалось достоверно выше, чем в группе резистентных к монотерапии больных (260,7±11,6 мкмоль Li/л кл. в час, p=0,0022) и у всех больных, не достигших ДАД <90 мм рт. ст. в целом (281,4±10,4 мкмоль Li/л кл. в час, p=0,0023). У больных ГБ со снижением ДАД, не достигшим уровня <90 мм рт. ст. средняя скорость НЛП (344,7±32,1 мкмоль Li/л кл. в час) также оказалась достоверно выше, чем в группе резистентных к проведенному лечению больных (p=0,0029).

По итогам 1 месяца гипотензивной терапии наибольшим систолическое и диастолическое АД оставалось у больных ГБ II квартиля скорости НЛП в мембране эритроцита (p=0,037). Минимальный уровень среднего САД был достигнут в IV квартиле, а среднего ДАД – в IV и I квартилях. Вместе с тем величина снижения как САД, так и ДАД продемонстрировала четкие закономерности, увеличиваясь с ростом скорости НЛП. Наименьшим снижение АД было в I квартиле (САД – 3,1±1,9 мм рт. ст. и ДАД – 2,4±1,4 мм рт. ст.), постепенно увеличиваясь по мере возрастания номера квартиля и достигая максимальных значений в III и IV квартилях скорости НЛП. Выявленная зависимость носила характер прямой достоверной корреляции с коэффициентом rs= 0,23 (p=0,006) для САД (рис. 3) и rs= 0,27 (p=0,0012) для ДАД (ранговая корреляция Спирмена) (рис.4).

Рис. 3. Снижение САД у больных ГБ различных квартилей скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита

Рис. 4. Снижение ДАД у больных ГБ различных квартилей скорости

Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита