DisCollection.ru

Авторефераты и темы диссертаций

Поступления 07.12.2011

Материалы

загрузка...

Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов к антигипертензивной терапии

Хасанова Нияза Рустемовича, 07.12.2011

 

Хасанов Нияз Рустемович

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ И ПОДХОДОВ К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Казань 2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Ослопов Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Бритов Анатолий Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор Затейщиков Дмитрий Александрович

Доктор медицинских наук, профессор Сайфутдинов Рафик Галимзянович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «17» февраля 2012г. в __ часов на заседании диссертационного совета Д-208.034.03 при ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 420012, г.Казань, ул.Бутлерова, д.49.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 420012, г.Казань, ул.Бутлерова, д.49б. Автореферат размещен на сайте ВАК http://vak.ed.gov.ru/

Автореферат разослан «___»_________201_г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Г.Р.Хасанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гипертоническая болезнь относится к числу наиболее часто встречающихся и опасных своими осложнениями заболеваний сердечно-сосудистой системы. Распространенность ГБ в России составляет 37,2% среди мужчин и 40,1% среди женщин, но только 21,5% из них получают эффективное лечение (Шальнова С.А. с соавт., 2006). Нередко ГБ впервые выявляется при развития таких осложнений как мозговой инсульт и инфаркт миокарда, в 50% случаев являющихся причиной летального исхода (Оганов Р.Г., 2002).

Развитие ГБ обусловлено сложным взаимодействием внутренних (генетических) и внешних (окружающая среда) факторов. Несомненно участие в патогенезе ГБ нервной системы. Еще в 1950 г. Г.Ф.Ланг выдвинул тезис о значении конституциональных особенностей нервной системы, способствующих развитию заболевания. Были получены подтверждения наследственной предрасположенности нарушения баланса ВНС при ГБ (Шляхто Е.В., Конради А.О., 2003). В 1975 году Ю.В.Постновым было открыто генетически детерминированное нарушение структуры и функции мембран клеток как возбудимого, так и невозбудимого типов, составляющее основу развития ГБ. Критерием мембранных нарушений служит большая скорость облегченного переноса ионов через клеточную мембрану – скорость Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита (Canessa M. et al., 1980; Постнов Ю.В., Орлов С.Н., 1987). Однако, как при проведении популяционного исследования, так и в реальной клинической практике оказалось, что ГБ с мембранными нарушениями (т.е. с большими скоростями НЛП в мембране эритроцита) страдает лишь часть больных. При проведении квартильного анализа распределения величин скорости НЛП было обнаружено развитие ГБ при различных величинах НЛП, что фенотипически манифестировало генетическую разнородность ГБ (Ослопов В.Н., 1995).

В 2000 г. были завершены исследования человеческого генома, представившие данные о строении молекул ДНК человека. В результате открылись возможности не только определения ключевых генетических механизмов возникновения ГБ, но и прогнозирования эффективности лекарственной терапии. Считается, что вклад генетических факторов в формирование уровня АД составляет 30-50%, и определение генов, ответственных за развитие ГБ, поможет в понимании патогенетических механизмов развития заболевания и в выборе наиболее эффективной терапии (Mom T., Al Balushi K.A., 2005). На протяжении последних лет во многих странах мира ведется активный поиск генов, которые могли бы участвовать в развитии АГ. К настоящему времени более 150 генов рассматриваются в качестве генов-кандидатов АГ. Исследования, проведенные в разных популяциях, показали ассоциацию полиморфизма М235Т гена агиотензиногена, I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента и ряда генетических маркеров других генов РААС с риском развития ГБ, гипертрофией миокарда левого желудочка, уровнем АД и ответом на лекарственную терапию (Kunz R. et al., 1997; Stavroulakis G.A. et al., 2000; Rankinen T. еt al, 2000; Saeed M. et al., 2005; Baker M. et al., 2007). В том числе обнаружена неодинаковая встречаемость и различие в ассоциации полиморфных маркеров гена ангиотензиногена (Т174М и А-20С полиморфизмы в гене AGТ) с развитием АГ и эффектом лечения у представителей двух этнических групп Республики Татарстан – татар и русских (Андреева М.Г., 2003; Газизова Р.Г., 2007). Известно о влиянии генетического полиморфизма на функциональную активность РААС и развитие сердечно-сосудистых заболеваний (Agerholm-Larsen B. et al., 2000; HYPERLINK "http://ang.sagepub.com/search?author1=Tarek+Motawi&sortspec=date&submit =Submit" Motawi T. et al., 2011). Высокая активность РААС при АГ, наряду со снижением активности эндотелиальной NO-синтазы, способствует формированию дисфункции эндотелия с последующим развитием апоптоза, ремоделирования сердечно-сосудистой системы, поражения органов-мишеней и кардиоваскулярных осложнений (Беркович О.А. и соавт., 2008; Higashi Y. et al., 2009). Исследовались полиморфные маркеры генов эндотелиальной NO-синтазы NOS3, ?1-адренорецептора ADRB1 и аполипопротеинов у больных АГ и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (Bengtsson K. et al., 2001; Kang B.Y. et al., 2002; Li X. et al., 2003; Zintzaras E. et al., 2006; Gluba A. et al., 2009). Показана ассоциация полиморфизма гена мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортера АВСА1 с риском развития ГБ в японской популяции и связь его экспрессии с уровнем АД и эффектом антигипертензивного лечения (Yamada Y. et al., 2008; Xu M. et al., 2009). Уникальным методом изучения влияния молекулярно-генетических факторов на развитие заболеваний служит сибсовый метод анализа. В целом ряде семейных исследований была показана связь генов, локализованных на 1 и 6 хромосомах, а также полиморфизма в генах РААС с уровнем АД в покое и при нагрузке и с развитием АГ (Jeunemaitre X. et al., 1992; Bennett C.L. et al., 1993; Rankinen T. et al., 2000; Caulfield M., 2003; Arenas I. et al., 2011). Вопрос эффективности антигипертензивной терапии является самым важным с точки зрения цели лечения – снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов мишеней. По данным исследований ПИФАГОР II и ПИФАГОР III (2004, 2008 г.г.), в России наиболее принимаемые пациентами антигипертензивные препараты относятся к классам ингибиторов АПФ (33,2%), ?-адреноблокаторов (20,3%), диуретиков (19,7%) и антагонистов кальция (13,4%). Монотерапию получают 26% больных ГБ, комбинацию из 2-х препаратов – 37% пациентов и еще 37% больных получают комбинацию из 3-х препаратов (Леонова М.В. и соавт., 2010). Однако выбор антигипертензивного препарата для конкретного пациента в основном носит эмпирический характер. В крупных многоцентровых исследованиях, таких как ALLHAT и LIFE (Dahloef B. et al., 2002; Weber M.A., 2003), была показана связь эффективности различных классов антигипертензивных препаратов с расовой принадлежностью больных ГБ (Ferdinand K.C., 2003), что указывает на большую значимость генетической составляющей в ответе пациентов на лекарственную терапию, хотя идентифицировать какие-либо генетические маркеры на тот момент не удавалось. В других исследованиях были определены ассоциации полиморфных маркеров большого числа генов с поражением органов-мишеней, степенью снижения АД, частотой побочных эффектов при лечении, в первую очередь, ингибиторами АПФ и ?-адреноблокаторами (Минушкина Л.О. с соавт., 2005; Ueda S. et al., 1998; Schwartz G.L., Turner S.T., 2004; Mellen P.B., Herrington D.M., 2005). Однако многие из кандидатных генов были изучены недостаточно или оказались недооценены, что, в первую очередь, относится к генам регуляторных систем, в том числе к генам глутаматовой системы и апоптоза (Тимофеева А.В. с соавт., 2007). Вместе с тем, в ряде исследований изучалась роль апоптоза в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при ГБ (Шляхто Е.В., Моисеева О.М., 2002; Hamet P. et al., 1995; Vega F. et al., 1999; Hang T. et al., 2007), а в последние годы появились первые данные об участии глутаматовой системы в регуляции АД, уровня ангиотензина II и симпатической активности у крыс со спонтанной АГ, являющихся экспериментальной моделью ГБ человека (Carvalho T.H.F. et al., 2003; Li D.-P., Pan H.-L., 2010).

Таким образом, большой интерес представляет проведение исследования по изучению роли полиморфизма кандидатных генов РААС, липидного обмена, глутаматовой системы и некоторых других генов-регуляторов апоптоза в развитии ГБ, формировании уровня АД, ремоделировании сердечно-сосудистой системы и в эффективности антигипертензивной терапии в ассоциации с функциональным состоянием клеточных мембран и вегетативными показателями гомеостаза.

Цель исследования

Изучение полиморфизма ряда кандидатных генов в ассоциации с функциональным состоянием клеточных мембран и вегетативными показателями гомеостаза у больных гипертонической болезнью и здоровых лиц для выявления генетических маркеров заболевания и прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии.

Задачи исследования

Провести анализ распределения полиморфных ДНК-локусов генов AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, APOA5, ABCA1, EAAT, GluR1, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1 у больных гипертонической болезнью и лиц с нормальным АД на основе популяционного и сибсового методов.

Провести анализ генетических факторов раннего развития гипертонической болезни.

Изучить особенности распределения частот аллелей и генотипов генов AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, APOA5, ABCA1, EAAT, GluR1, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1 у больных гипертонической болезнью с учетом функционального состояния клеточных мембран.

Изучить уровень артериального давления у больных гипертонической болезнью и их здоровых родственников в ассоциации с различными полиморфными маркерами в генах AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, APOA5, ABCA1, EAAT, GluR1, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1.

Изучить особенности ремоделирования миокарда у больных гипертонической болезнью – носителей различных аллелей и генотипов в генах AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, APOA5, ABCA1, EAAT, GluR1, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1.

Выявить ассоциативность вегетативных показателей гомеостаза с генетическими факторами у больных гипертонической болезнью с различными уровнями скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита.

Оценить эффективность антигипертензивной терапии ингибитором АПФ эналаприлом, ?-адреноблокатором метопрололом и антагонистом кальция нифедипином у больных гипертонической болезнью с различной скоростью Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита.

Оценить индивидуальную чувствительность к антигипертензивной терапии эналаприлом, метопрололом и нифедипином у больных гипертонической болезнью с различными полиморфными вариантами ДНК-локусов генов AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, APOA5, ABCA1, EAAT, GluR1, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1.

Выработать алгоритм прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии с применением многофакторного анализа исследуемых показателей больных гипертонической болезнью.