DisCollection.ru

Авторефераты и темы диссертаций

Поступления 06.06.2007

Материалы

загрузка...

Фармакологическая активность производных n-арилкарбаматов и 1,2,4-оксадиазолов

Останина Мария Владимировна, 06.06.2007

 

При изучении противоаритмического действия новых производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов, на аконитиновой и хлоридкальциевой модели аритмии установлено, что лишь соединение АУВ-114 проявило отчетливое противоаритмическое действие при нарушениях сердечного ритма, вызванных введением аконитина и хлорида кальция, но уступающее по действию препаратам сравнения верапамилу и обзидану.

Рис. 7. Влияние соединения АУТ-14 в дозе 10 мг/кг на уровень АД у спонтанно-гипертензивных крыс (n=10)

* р<0,05, # р<0,01, + р<0,001 по сравнению с исходным уровнем (двухфакторный дисперсионный анализ, тест Тьюке с повторениями)

При изучении антигипертензивного действия в опытах на спонтанно-гипертензивных крысах (SHR) соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг при пероральном введении вызывало постепенно нарастающее снижение АД, достигающее максимума к концу третьих суток. В последующие дни (4 и 5 день) дальнейшего снижения АД не отмечалось. После отмены АД восстанавливалось постепенно, возвращаясь к исходному только через 3-4 дня после прекращения его введения (рис. 7).

При изучении гемодинамического механизма гипотензивного действия соединения АУТ-14, установлено, что в дозе 5 мг/кг снижение АД было обусловлено уменьшением сосудистого сопротивления, при этом отмечалось урежение сердечного ритма и увеличение ударного выброса. Увеличение дозы до 20 мг/кг приводит к еще большему снижению АД. Уменьшению ОПС, урежению сердечного ритма (рис. 8).

Рис. 8. Влияние соединения АУТ-14 в дозе 5 мг/кг (А) и в дозе 20 мг/кг (Б) на основные показатели кардио- и гемодинамики через 120 минут после введения веществ.

Таким образом, в результате проведенных экспериментов среди производных N-арил- и гетарилкарбаматов и 1,2,4-оксадиазолов было выявлено одно, наиболее активное производное 1,2,4-оксадиазолов - Этил-[2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)]-3-пиперидинопропаноат – соединение под лабораторным шифром АУТ-14 вызывающее медленно развивающееся, выраженное и продолжительное снижение уровня артериального давления.

Для изучения возможного влияния нового производного 1,2,4-оксадиазолов соединения АУТ-14 на механизмы регуляции сосудистого тонуса мы выполнили эксперименты, в которых изучалось влияние этого соединения на сосудистые ответы, вызванные введением различных агонистов рецепторов, влияющих на тонус сосудов: (-адреномиметика – норадреналина в дозе 2 мкг/кг («Здоровье», Украина) [Кола В.Э., Сыропятов Б.Я., 1998], (1- и ?2-адренорецепторов – изадрина (DL-изопротеринол гхл) (5 мг/кг) (Sigma, Германия), М- и Н-холинорецепторов – ацетилхолина гидрохлорид (0,01 мг/кг) (Acros Organics, США), дофаминовых рецепторов – дофамина (20 мкг/кг) (Феррейн, Россия), ангиотензиновых рецепторов – ангиотензинамида (1 мкг/кг) (Олайнфарма, Латвия) [Кудрин А.Н., Ряженов В.В., 1989].

Соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг не изменяло реакции АД и сердца (ЧСС), вызванных введением норадреналина, изопротеренола, дофамина, ацетилхолина и ангиотензинамида. Такие результаты позволяют считать, что гипо- и антигипертензивный эффект этого вещества не связаны с его периферическим действием вещества, т.е. с блокадой (- и (-адренорецепторов, с блокадой ангиотензиновых рецепторов, а также не связано с периферическими дофамино- и холинергическими рецепторами.

Учитывая данные прогноза по программе «PASS» можно было предполагать наличие у соединения АУТ-14 ГАМКА-миметического действия, что может лежать в основе его гипотензивного действия. Предварительное введение бикукуллина никак не отражалось на развитии гипотензивной реакции, вызванной введением этого вещества. Эти данные, а также отсутствие действия соединения АУТ-14 на течение судорог, вызванных пикротоксином, позволяют считать, что гипотензивное и антигипертензивное действие этого вещества, очевидно не обусловлено ГАМК-ергическим действием.

Характер развития гипо- и антигипертензивного эффекта – мягкое постепенное, но продолжительное, а также отсутствие «синдрома отмены» позволяет предполагать, что исследуемое вещество обладает симпатолитической активностью, так как по скорости и длительности антигипертензивного действия более всего сходно с известными препаратами: резерпином и октадином, являющихся симпатолитиками.

Предварительная резерпенизация (2 мг/кг, внутрибрюшинно за 24 часа до опыта) значительно ослабляет гипотензивное действие соединения АУТ-14, как у нормотензивных, так и у спонтанно-гипертензивных крыс, что позволяло предположить периферическое симпатолитическое действие. Предварительная резерпенизация вызывала выраженное снижение артериального давления. Известно, что гипотензивный эффект многих ЛС зависит от исходного уровня артериального давления. В этой связи можно предполагать, что слабый гипотензивный эффект возможно обусловлен исходно низким уровнем артериального давления.

Поэтому для уточнения возможного симпатолитического действия нами было выполнено исследование с раздражением симпатической нервной цепочки и с введением тирамина.

В контроле раздражение поясничной симпатической цепочки с частотой 5, 10 и 20 имп/с вызывает уменьшение кровотока в мышце бедра задней конечности, соответственно на 12,3%, 18,5% и 23,9%. У животных, получавших предварительно в течение трех дней АУТ-14 в дозе 10 мг/кг такая же стимуляция поясничной симпатической цепочки уже вызывало падение кровотока только на 4,2%, 6,2% и 8,7%, т.е. практически втрое меньше (рис. 9). Эти данные позволяют считать, что исследуемое вещество оказывает симпатолитическое действие. По изменению в таких опытах падения кровотока, вызванного раздражением ПСЦ, у животных контрольной группы в сравнении с животными, получавшими исследуемое вещество в течение 3-х дней в дозе 10 мг/кг и судили о его пресинаптическом, т.е. о симпатолитическом действии. При этом принималось во внимание, что соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг заметно не подавляло прессорные реакции, вызванные введением норадреналина, ангиотензинамида, а наоборот, незначительно увеличивало их. У животных, которым соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг вводилось в течение 3-х дней усиливалось действие изадрина – увеличивался гипотензивный эффект и отмечалось более выраженное учащение сердечного ритма. Увеличение эффектов (-адреномиметика норадреналина и (1- и (2-адреномиметика изадрина в этом примере можно расценивать как эффект денервированного органа.

Рис. 9. Изменение кровотока в мышце бедра, вызванное раздражением поясничной симпатической цепочки у животных контрольной группы и у животных, которым в течение 3-х суток (раз в день) вводилось соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг

* р<0,05 по сравнению с контрольной группой животных (t-критерий Стьюдента).

Дополнительным подтверждением пресинаптического (симпатолитического) действия АУТ-14 являются опыты с тирамином. Введение тирамина, усиливающего высвобождение медиатора, у контрольной группы вызывало выраженное, в среднем на 29,3±3,6 мм рт.ст. повышение АД. У животных, предварительно за 24 часа получавших внутрибрюшинно соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг введение тирамина в той же дозе вызывало повышение АД на 11,1±4,0 мм рт.ст.

Таким образом, постепенное развитие гипотензивного эффекта и сохранение его после отмены исследуемого вещества, значительное ослабление гипотензивного эффекта предварительной резерпенизацией, значительное уменьшение степени падения кровотока в мышце бедра, вызванного стимуляцией поясничной симпатической цепочки, у животных, получавших в течение 3-х дней соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг, ослабление прессорного действия тирамина позволяет считать, что гипо- и антигипертензивное действие соединения АУТ-14 обусловлено его симпатолитическим действием.

1. Используемый нами компьютерный прогноз с помощью программы PASS психотропного и кардиоваскулярного действия производных N-арил- и гетарилкарбаматов и 1,2,4-оксадиазолов в большей части оправдался.

2. Среди производных N-арил- и гетарилкарбаматов найдены вещества: соединение под лабораторным шифром АУВ-114 содержащее в параположении к метоксикарбониламиногруппе оксиалкиаминогруппу, имеющую в качестве амина морфолиновый остаток проявляющее анксиолитическое, умеренное гипертензивное действие и противоаритмическое действие, что согласуется с данными компьютерного прогноза; соединение АУВ-87, содержащее фенильный заместитель при атоме С-2 и метоксикарбониламиногруппу при атоме С-6 бензимидазольного ядра, и соединение АУВ-92, в отличие от АУВ-87 при атоме С-2 содержащее 3-нитрофенильный заместитель бензимидазольного ядра, обладают слабым антигипоксическим действием, незначительным противоишемическим, значительным, но кратковременным гипотензивным действием, которое и предсказывалось на основе компьютерного прогноза. Все отмеченные эффекты производных N-арил- и гетарилкарбаматов были предсказаны компьютерным прогнозом с помощью программы PASS.

3. Среди новых производных 1,2,4-оксадиазолов соединение АУТ-12, имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, замещенный в положении 1 этоксикарбонильной группой, а в положении 2 пиперидиновым циклом и метильной группой положение 3 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла замещенное фенильным кольцом, оказывает выраженное психоактивирующее и незначительное гипертензивное действие, последнее не предсказывалось компьютерным прогнозом. Соединение АУТ-11, в отличие от АУТ-12, имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, оказывает седативное, анксиолитическое и гипертензивное действие, что подтверждает данные анализа.

4. Соединение АУТ-14 (этил-[2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)]-3-пиперидинопропаноат) вызывает выраженное дозозависимое снижение АД на наркотизированных и бодрствующих крысах и кошках, что не предсказывалось прогнозом. Введение соединения АУТ-14 спонтанно-гипертензивным крысам 1 раз в день в дозе 10 мг/кг в течение 5 дней вызывало постепенно развивающееся, но стабильное и длительное снижение АД, которое после отмены постепенно возвращалось к исходному уровню постепенно, достигая исходного уровня только через 2-3 дня после прекращения приема соединения АУТ-14.

5. Соединение АУТ-14 не влияло на эффекты, вызванные введением норадреналина, изадрина, дофамина, ангиотензинамида, ацетилхолина. Гипотензивный эффект соединения АУТ-14 предупреждался предварительным введением резерпина. Предварительное введение соединения АУТ-14 ослабляло констрикторные реакции сосудов, вызванные раздражением поясничной симпатической цепочки и прессорные реакции АД, вызванные введением тирамина. Такие данные свидетельствуют о пресинаптическом, симпатолитическом действии соединения АУТ-14.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Психотропные свойства замещенных 2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов / Сборник научных трудов X Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» / под ред. проф. Кривенько А.П. Саратов. 2004. С. 281-284 (соавт. А.Г. Тырков, И.Н. Тюренков).

2. Изучение психотропных свойств 1,2,4-оксадиазолов. // 63-я открытая научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная 70-летию ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». 26-29 апреля 2005 года. ( Волгоград. – 2005.

3. Изучение психотропных свойств производных N-арилкарбаматов. // Х региональная научно-практическая конференция молодых исследователей Волгоградской области, – Волгоград. – 2005. – С. 45.

4. Гипер- и гипотензивная активность О-алкиламинопроизводных N-арилкарбаматов // Хим.-фарм. журн. – 2005. – № 7. – С. 17-19 (соавт. А.В. Великородов, И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова).

5. Изучение кардиоваскулярных свойств производных N-арилкарбаматов. / Материалы III Международная медико-фармацевтическая конференция студентов и молодых ученых (Юбилейный 80-й научный форум студентов и молодых учёных БГМУ) // «Хист». – вып. 8. – 2006 г. – С. 159.

6. Противоишемическая активность N-арилкарбаматов. // // Тез. докл. ХШ Российского национального конгресса "Человек и лекарство". – М.- 2006.-

7. Синтез и сердечно-сосудистая активность некоторых азагетероциклов с карбаматной функцией // Хим.-фарм. журн. – 2006. – № 4, с. 9-11, (соавт. А.В. Великородов, И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова).

8. Psychotropic properties of 1,2,4-oxadiazole derivatives. /Materials of 2-nd Russian-Chinese international scientific conferences on pharmacology «Fundamental pharmacology and pharmacy – clinical practice» Perm.-2006. Perm, 2006. – p. 162-163. (with I.N. Tyurenkov, A.V.

Останина Мария Владимировна

Фармакологическая активность производных N-арилкарбаматов и 1,2,4-оксадиазолов

Автореферат

Подписано в печать ____ __________ 2007

Тираж 100 экз.

Бумага офс. Уч.-изд. л. 1,0

Отпечатано в типографии

Издательства ВолГМУ