DisCollection.ru

Авторефераты и темы диссертаций

Поступления 04.04.2011

Материалы

загрузка...

Клинико-морфологические и прогностические особенности различных вариантов базально-клеточного рака кожи

Чупров Игорь Николаевич, 04.04.2011

 

Для оценки биологических потенций различных вариантов БКРК имеет существенное значение проведенное в работе сравнительное изучение экспрессии антиапоптотического маркера bcl-2. Повышение его экспрессии в ПОВ БКРК, снижение – в КН и МН БКРК, и минимальное значение – в агрессивном ИНФ БКРК, в комплексе с показателями пролиферации разрешают противоречия, существующие в литературе (Tilli C.M. et al., 2002; Staibano S. et al., 2001).

Наши данные о значительном преобладании низкомолекулярных цитокератинов (CK8) над высокомолекулярными (CK19), подтверждает данные литературы (Apaydin R. et al., 2005). Нами установлено нарастание экспрессии обоих видов цитокератинов в последовательном ряде ПОВ-КН-МН-ИНФ БКРК, что соответствует аналогичным немногочисленным данным литературы (Barbaud-A. et al., 1998). Это, очевидно, связано со снижением дифференцировки опухолевой паренхимы и упрощением клеточного набора в агрессивных вариантах БКРК.

При изучении экспрессии коллагена IV типа нами подтверждена тенденция к нарастанию нарушений базальной мембраны при реализации инвазивных потенций (Cernea C.R. et al., 2005; Quatresooz P. et al., 2003; Panuncio A. et al., 2003). Нарастание агрессивности опухолевого роста, особенно характерное для ИНФ БКРК, коррелирует с нарушением межклеточных связей со снижением экспрессии адгезивных молекул Е-кадгерина. Аналогичные данные имеются в литературе (Tada H., et al., 2000; El-Bahrawy M. et al., 2003).

Коэффициент соотношения площади опухолевой паренхимы и стромы свидетельствует о нарастании процессов фибропластики в агрессивных формах базально-клеточного рака кожи. Средний диаметр гнезд опухолевых клеток, максимальный при крупнонодулярном базально-клеточном раке (783,4µ) и минимальный при инфильтративном (187,5µ), имеет отчетливую тенденцию к уменьшению по мере нарастания инвазивных свойств опухоли.

Ангиогенез варьирует по степени выраженности при различных ГТТР БКРК, но наиболее интенсивен в зонах инвазивного роста, в основании опухоли. Между выраженностью ангиогенеза и экспрессией опухолевыми клетками сосудистого фактора роста VEGF имеется прямая корреляционная связь (r=0,73). Максимальный ангиогенез и экспрессия VEGF обнаружены нами в КН БКРК (p=0,031), в отличие от данных ряда авторов (Cernea C.R. et al., 2004; Chin C.W. et al., 2003), отмечающих усиление ангиогенеза в агрессивных вариантах БКРК с глубоким уровнем инвазивного роста.

Реакция свободных клеток стромы является как показателем местного противоопухолевого иммунного ответа, так и маркером активности опухолевой паренхимы. Очевидно, прогрессирование фибропластических процессов ограничивает реакцию эффекторных клеток.

В работе установлена достоверная корреляция количества ТК и степени их дегрануляции с инвазивными процессами, наиболее выраженными в ИНФ БКРК, со статистически достоверным увеличением числа ТК (p=0,009). Это согласуется с данными авторов (Ch'ng S. et al., 2006; Aoki M., et al., 2003), считающими, что ТК способствуют деградации межклеточного матрикса и являются необходимым условием для распространения БКРК.

Проведенное комплексное исследование и анализ фактического материала позволяют считать, что паренхиматозно-стромальные отношения являются ключевым звеном в клинико-морфологической оценке образования. Это сложная и многогранная взаимодействующая система, комплексная оценка которой создает наиболее эффективные перспективы группового и индивидуального прогноза.

Начальной стадией морфогенеза является пролиферация (при ПОВ БКРК – в эпидермисе, при КН БКРК – в дерме) с экспансивным ростом. Прогрессирующая пролиферация индуцирует не только развитие соединительной ткани, но и ее качественные изменения, формируя механизм совместного инвазивного роста.

Группа БКРК, объединенная базалоидной дифференцировкой, представляется достаточно гетерогенной по своим клинико-морфологическим проявлениям. В современной морфологической классификации ВОЗ без рубрикации соседствуют гистологические и гистотопографические формы БКРК, отсутствует выделение доброкачественных форм с базалоидной дифференцировкой, групповая оценка нивелирует разнообразие клинико-морфологических вариантов БКРК и снижает возможность их индивидуального прогноза.

Группа БКРК по сути включает в себя образования, которые условно можно разделить на три группы: 1) опухоли, достаточно близкие по своим проявлениям к доброкачественным, соответственно старому термину «базалиома» (поверхностный БКРК), 2) потенциально злокачественные опухоли с преимущественно экспансивным ростом (крупно- и мелконодулярный БКРК), 3) базально-клеточный рак, обладающий выраженными деструктивными свойствами (инфильтративный БКРК).

В классификации ВОЗ представлена единая группа, именуемая как БКРК, без ее клинико-морфологического и прогностического разделения. Существующая классификация, очевидно, требует дополнительной рубрикации, имеющей прогностическое значение. Следует исключить из БКРК фиброэпителиому Пинкуса, как доброкачественную опухоль иного гистогенеза (потовые железы). Необходимо изменение кодировки (ICD-O): поверхностный БКРК, в подавляющем большинстве случаев интраэпидермальный процесс (in situ), кодируется, как злокачественная опухоль (8091/3), тогда как рак in situ должен кодироваться как «8091/2».

Следует согласиться с авторами, рассматривающими морфологические варианты БКРК как морфогенетический ряд в следующей последовательности: ПОВ?КН?МН?ИНФ?МОРФ вариант (Kaur P. et al., 2006). МОРФ БКРК, очевидно, является частным видом ИНФ БКРК с фиброзированием стромы по типу спонтанной регрессии, связанным с иммунным ответом и прогрессирующей десмопластикой.

Базально-клеточный рак кожи, как сборная клинико-морфологическая группа требует дополнительной морфологической рубрикации, имеющей прогностическое значение. Рациональность вариантной клинико-морфологической диагностики БКРК определяется возможностью предсказательной прогностической оценки, необходимой для адекватной индивидуальной терапии. Направление вариантной диагностики определяется гистотопографической характеристикой, отражающей характер, взаимосвязь стромально-паренхиматозных отношений на разных этапах опухолевой прогрессии.

Морфологическими маркерами неблагоприятного прогноза базально-клеточного рака кожи (быстрота, частота, повторные рецидивы) являются: изъязвление опухоли (p=0,042), глубокий инвазивный рост (p=0,021), периневральная инвазия (p=0,013). Основные гистотопографические формы опухоли имеют существенные клинические, морфологические, прогностические различия:

поверхностный тип роста характеризуется первым уровнем инвазивного роста с минимальным развитием стромы, относительно благоприятным прогнозом: медленным ростом опухоли, минимумом рецидивов с длительным их развитием;

инфильтративный вариант отличается наиболее быстрым ростом опухоли, с глубокой инвазией, повышенной скоростью и частотой развития рецидивов;

крупнонодулярная форма с преимущественно экспансивным типом роста обладает промежуточными значениями темпа развития опухоли, быстроты и частоты рецидивирования;

мелконодулярный базально-клеточный рак, сочетая экспансивный и инвазивный типы роста, является промежуточной формой между крупнонодулярным и инфильтративным вариантами с соответствующими показателями темпа развития и рецидивирования образования.

Нарастание процессов десмопластики отражает агрессивность базально-клеточного рака кожи: паренхиматозно-стромальный коэффициент при поверхностном варианте составляет 5,76, при крупнонодулярном ? 2,38, при мелконодулярном ? 1,16, при инфильтративном ? 0,36. Средний размер гнезд опухолевых клеток, максимальный при крупнонодулярном базально-клеточном раке и минимальный ? при инфильтративном, имеет отчетливую тенденцию к уменьшению по мере нарастания инвазивных свойств опухоли.

Различные гистотопографические типы роста базально-клеточного рака кожи отличаются по показателям пролиферативной, проапоптотической и антиапоптотической активности: поверхностный вариант характеризуется минимальной экспрессией Ki-67 и p53; крупно- и мелконодулярный – средними значениями обоих маркеров; инфильтративный – максимальными их показателями. Повышенная экспрессия антиапоптотического маркера bcl-2 характерна для поверхностного типа роста, ее снижение – для крупно- и мелконодулярного, минимальное значение – для инфильтративного варианта. Агрессивный инфильтративный базально-клеточный рак отличается статистически достоверным повышением уровня проапоптотических и пролиферативных маркеров p53 (p=0,02), Ki-67 (p=0,027), снижением антиапоптотической активности (bcl-2) (p=0,017).

Для разных гистотопографических типов роста базально-клеточного рака кожи характерны различные изменения базальной мембраны паренхиматозных структур по показателю экспрессии антител к коллагену IV типа. Они выражаются в сохранности базальной мембраны при поверхностном типе роста; разрывах и отсутствии в крупно- и мелконодулярном вариантах, максимальном ее повреждении при инфильтративной форме. Эти показатели коррелируют с мембранной экспрессией маркера межклеточной адгезии Е-кадгерина: максимальной в поверхностном базально-клеточном раке, сниженной ? в крупно- и мелконодулярном, минимальной в инфильтративном варианте. Экспрессия цитокератина CK8 (53,2/73,8%) в клетках базально-клеточного рака значительно преобладает над реакцией с CK19 (8,5/18,6%) (p=0,027).

Выраженность ангиогенеза стромы и экспрессия опухолевыми клетками сосудистого фактора роста VEGF имеют прямую корреляционную связь (r=0,73). Площадь сосудов опухоли максимальна в крупно- и мелконодулярном вариантах (21,2% и 17,5% соответственно), и минимальна в инфильтративном базально-клеточном раке кожи (6,3%).

Клеточная эффекторная реакция при ее постоянстве варьирует от максимальной в поверхностном варианте до минимальной в инфильтративной форме, с наиболее высоким содержанием в строме тучных клеток (p=0,030) и уровнем их дегрануляции (p=0,019), коррелирующими с увеличением удельного веса макрофагальных CD68-положительных элементов (до 61,3%).

Распределение волокнистых структур стромы по показателям экспрессии виментина, десмина и коллагена IV типа отличается в разных гистотопографических вариантах базально-клеточного рака. Минимальная их экспрессия выявлена при поверхностном варианте, максимальная – в инфильтративном (p=0,033/0,040). Для крупно- и мелконодулярного типов роста характерны промежуточные значения показателей десмопластики.

Гистотопографический тип роста, как комплексный показатель паренхиматозно-стромальных отношений, является основным морфологическим прогностическим маркером. Это требует включения в классификацию отдельной рубрики по этому параметру, как показателю гетерогенности базально-клеточного рака кожи, имеющему диагностическое и регистрационное значение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Морфологический диагноз должен начинаться с определения гистотопографического типа роста, как прогностически значимого. Гистологический вариант не имеет самостоятельного значения в прогнозе и учитывается лишь как дополнительный морфологический признак.

Установление морфологического кода (ICD-O) согласно классификации ВОЗ (Lyon, 2006) следует проводить по гистотопографическому типу роста (поверхностному, крупнонодулярному, мелконодулярному, инфильтративному), максимально коррелирующему с клиническим вариантом базально-клеточного рака кожи.

Основными критериями неблагоприятного прогноза базально-клеточного рака кожи являются:

Остатки опухоли в краях резекции.

Высокий (4-5) уровень дермальной инвазивной прогрессии.

Изъязвление опухоли.

Периневральный инвазивный рост.

Развитие инфильтративных паренхиматозно-стромальных структур в любой гистотопографической форме.

Прогрессирование десмопластики, нарушение формирования базальных мембран, увеличение интенсивности ангиогенеза и реакции тучных клеток с их дегрануляцией в зоне роста опухоли.

Повышение уровня пролиферативной и проапоптотической (Ki-67, p53) и понижение – антиапоптотической (bcl-2) активности.

Фиброэпителиальный вариант базально-клеточного рака кожи, обладающий доброкачественным течением, рекомендуется именовать как «фиброэпителиома Пинкуса»

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Чупров, И.Н. Базалиома кожи / И.Н. Чупров, Е.И. Русева // Актуальные вопросы профилактики и лечения наиболее распространенных заболеваний : материалы науч.-практ. конф. ? С.-Петербург : СПбСГМИ, 1997. – С. 196 ?197.